孙婧璟 吴孟超
肝癌细胞要完成转移这一复杂的过程是肝癌细胞本身的生物学特性、宿主微环境和全身 状态的改变共同作用的结果。
1 肝癌转移基因和转移抑制基因
肿瘤细胞自身与宿主之间错综复杂的关系，受多种基因调控，肝癌转移基因的激活和转 移抑制基因的失活均可诱发肝癌细胞转移表型的改变而导致转移的发生。免疫组化发现p53 蛋白的阳性率在有转移的肝癌为85.7%(12/14)，无转移肝癌为43.75%(7/16)；有血管 侵犯 的肝癌为100%，无血管侵犯者为66.7%，并与肝癌病人的生存期密切相关［1～3］。 mdm2基因的表达与p53基因突变相关，二者之间存在一个反馈调节环，mdm2通过灭活肿瘤抑 制基因p53而增加肝癌的侵袭性，同时有p53突变和mdm2基因表达的病人预后很差［4］ 。将H-ras基因导入SMMC-7721肝癌细胞株，发现7721细胞对层粘蛋白和纤维连接蛋 白的粘附力明显增强，Ⅳ型胶原酶的分泌增加，将反义H-ras导入LCI-D20裸鼠人肝癌 高转移模型肿 瘤组织后导致转移率下降［5，6］。nm23表达在有转移肝癌中明显增高，肝癌切除 后无瘤生存期超过5～10年以上的病人nm23的表达率为80%(24/30)，而术后12～32个月 内复发组nm23的表达率为26.09%。认为nm23为转移抑制基因，其高表达是肝癌病人获得长 期生存的重要因素［7］。KAI-1是新发现的转移抑制基因，有肝内转移的肝癌表达率 为16.1%(1/6)，无肝内转移肝癌阳性率为63.9%(23/36)［8］。其推测结构提 示KAI -1主要影响肿瘤细胞与宿主细胞和基质间的相互作用。CD44编码粘附蛋白，是肝癌转移基因 ，与血管侵犯直接相关［9］。Heparanse是1999年首次报道的新的转移相关基因，其 直接影响肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用，在肝癌的转移组织中优先表达，Heparance基 因转染的低转移小鼠T淋巴细胞瘤和黑色素瘤获得了高转移特性［10］。上海医科大 学中山医院肝癌研究所建立的裸鼠人肝癌高转移模型(LCI-D20)与低转移模型(LCI-D35 )相比，p53突变、C-fos、c-jun、N-ras、H-ras、CD44表达增高，而nm23表达下降 ［11］。其它与肝癌转移有关的基因还有hMSH2和flkt，有hMSH2的肝癌病人预后较差，而 经flk基因转染的LCI-D20肝癌转移率降低。
2 肝癌细胞的局部侵袭运动能力
从原位肿瘤到转移是由原发部位的肿瘤细胞侵袭局部组织和跨越组织屏障的能力决定的 。此过程中肿瘤细胞首先向周围组织伸出伪足建立粘连，引发肿瘤细胞释放各种酶降解基质 和基底膜，完成向周围的侵袭。此过程中肿瘤细胞的运动能力、粘附力和释放溶解酶的能力 起重要作用。研究发现与细胞运动能力有关的肝细胞生长因子和分散因子及骨桥蛋白在肝癌 组织表达中均增加，且在有转移肝癌中表达更高，提示了肝癌细胞运动能力的增加在肝癌转 移中的作用［2］。Pho(一种小的GTP封闭蛋白)通过刺激肌动蛋白原增加小鼠肝癌细 胞的侵袭运动能力［12］。细胞外基质是防止肿瘤转移的第一道屏障，肝癌细胞产生 的降解酶和组织中的抑制剂之间的平衡失调引起基质的降解，从而使肝癌细胞完成了向周围 组织的侵袭。与肝癌转移研究较多的有基质金属蛋白酶(MMP，包括MMP-2，MMP-3，MMP-9等) 及其组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)，尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(UPA)及其受体(UPA- R)，纤溶酶原激活物(PAI)，其它还有Ⅳ型胶原酶、乙酰肝素酶，明胶酶等。研究发现肝癌 组织中MMP-2表达增加，有肿瘤包膜浸润和门静脉癌栓者表达更高，并与术后一年内门静脉 侵犯、肝内转移和复发有关［13，14］。MMP的抑制剂BB-94动物体内应用降低LCI-D2 0模型的肿瘤生长、局部侵袭和肺内转移。免疫组化示：UPA-R主要表达在侵袭灶的前方，术 后2年复发率在UPA-R(+)组为75%，UPA-R(-)组为14.3%，UPA表达高的肝癌不仅转移复发率 增高，术后2年死亡也明显增加，UPA(+)和UPA-R(+)同时存在的肝癌侵袭率更高［15，1 6］。尽管TIMP在肝癌组织中表达也有增加，但其不足以与增加的溶解酶类抗衡，重组的T IMP-3对小鼠的实验性肝癌转移有明显的抑制作用［17］。
3 肿瘤细胞的粘附性
肝癌细胞在完成转移的过程中，自始至终存在着肝癌细胞与细胞外基质、基底膜、各种 宿主细胞的粘附和脱粘附。肝癌细胞的粘附力是由细胞膜表面的粘附分子决定的，其高粘附 特性与其高转移特性有关。粘附分子有4大家族：免疫球蛋白家族、钙粘素、整合素和选择 素。肝癌转移与整合素、选择素和免疫球蛋白家族的粘附分了表达呈正相关，与钙粘素(cad herin)的表达呈负相关。整合蛋白是由α、β二个亚基组成，其配体丰富，不同亚基组成的 蛋白与不同配体结合可能传递完全不同的信号，因此某些整合蛋白与肝癌的转移是负相关。 基质和基底膜的主要成分为层粘蛋白(LN)、纤连蛋白(FN)、胶原等均为整合蛋白的配体。一 组研究结果发现：2例E-cadherin mRNA表达下降的肝癌组织学上均有侵袭存在，13例E-cadh erin mRNA表达阳性者均无侵袭现象。E-cadherin在LCI-D20高转移肝癌表达为阴性，在LCI- D35低转移肝癌表达为阳性［18，19］。免疫球蛋白家族的细胞间粘附分子-1(I CA M-1)在有转移肝癌表达明显高于无转移肝癌，在LCI-D20模型肝癌发生转移后突然增高2 倍多，并与转移的程度成正比［20］。肝癌细胞表面粘附分子增加，促进其与循环中 的血小板 和血管内皮细胞的粘附形成癌栓及在毛细血管床的着床，使肝癌细胞易于游出血管在靶器官 形成转移灶。
4 肝癌的血管形成
新生血管形成是恶性肿瘤发展的基本特点，不仅原发瘤的生长依赖肿瘤血管形成，转移 灶的建立也 依赖肿瘤血管。动物实验证明，静脉注入肿瘤细胞后，只有极少数能够建立新生血管的转移 灶才能最后生长形成实体瘤。肝癌一般是高血管肿瘤，其血管密度在侵袭性肝癌中更高，血 管密度与病人生存期成正比，高血管的肿瘤具有高复发的危险性［21］。血管内皮细 胞生长因子(VEGF)是目前颇受重视的强有力的血管生成因子，将VEGF基因导入鼠活体肝癌使 其过量表达能明显促进肿瘤的生长及肿瘤血管的生成，肿瘤生长与血管密度成正比［22 ］。抑制血管生成的BVE-1对小鼠肝癌的抑瘤率达70.5%，治疗后的肿瘤毛细血管壁变性 ，管腔阻塞，周围肿瘤细胞大片坏死，瘤内微血管密度明显低于未治疗组［23］。另 一研究较多的血管生成抑制剂为TNP-470，经其治疗的LCI-D20肝癌肺转移率为1/12，而 对照组 为6/12［24］，并可延长荷肝癌小鼠的生存期［25］。BB-94、r-亚麻酸、CAI 均能 通过抗肿瘤血管生成而抑制肝癌的生长和转移。新近发现的内源性血管形成抑制剂angiosta tin、edistatin经分离纯化后对肿瘤转移有明显的抑制作用，重复使用可诱发肿瘤休 眠状态。由上可见，肝癌的新生血管在肝癌转移中其重要作用。
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