刘银坤 贺斌 综述 汤钊猷 审阅
肝细胞肝癌(HCC)是一种很难预测的恶性肿瘤。HCC常表现为早期的血管侵犯和肝内、肝 外的转移, 因此了解HCC生长行为的控制机理及转移复发的分子机理是十分重要的［1］ 。本文重点阐述了近几年来与HCC侵袭转移相关分子的实验研究进展, 其它有关分子如p53 、CDKN2、H-ras、EGFR等见相关综述［2］。
1 癌基因与肿瘤转移抑制基因
1.1 Kai 1基因
该基因表达的下调与前列腺癌和胰腺癌的发展及转移有关而谓之转移抑制基因。Sun HC ［3］等应用RT-PCR技术研究了肝癌组织中Kai 1 mRNA的表达, 结果表明, 与癌周组 织相比57.1%的肿瘤组织Kai 1无表达, 并与肝癌大小、有无包膜以及血清AFP水平无关。无 肝内转移的HCC中Kai 1表达明显高于有肝内转移的病例(63.9%比16.7%), 提示Kai 1基因 的表达减少与HCC的转移相关。Guo XZ等［4］分析了转移性与非转移性HCC中Kai 1的 表达, 发现正常肝组织中均有中到强的Kai 1 mRNA表达, 但HCC中表达明显下降, 正常肝组 织Kai 1 mRNA表达与HCC中Kai 1表达的比值达2.6∶1(P<0.01), 故Kai 1 mRNA的 表达下降可影响HCC转移特性并可增加HCC的恶性倾向。
1.2 c-met
原癌基因c-met编码肝细胞生长因子受体(HGFR), 已知HGF是上皮细胞分裂原, 并在HCC 转移中起重要作用。经过对67例HCC病例中HGF浓度测定及c-met产物的检测, Uekit［5 ］证实了HCC肝内转移发生率的增加与HCC中c-met的过度表达相关, 且HCC伴有高c-met表 达的病人5年生存率明显低于HCC合并c-met少量表达者。没有证据表明癌组织中HGF浓度与临 床病理指标和生存率有相互关系。
1.3 nm23-H1
该基因编码核苷二磷酸激酶A(NDPKA), 被认为是潜在的肿瘤抑制基因。对nm23-H1在HCC 中表达的详尽研究提示［6, 7］。①基因表达与HCC的高转移潜能呈负相关。②nm23- H1的调节可发生在转录后水平。③在HCC中nm23-H1基因组变化甚少, 无等位基因缺失和点突 变。但此结论仍存在争议。Shimada M［8］等在对13例单结节HCC、7例多结节HCC以 及7例伴有肝外转移HCC的研究后指出单结节、多结节HCC均有nm23-H1的过度表达, 伴有门静 脉侵犯的HCC亦存在nm23-H1的过度表达, 只是在肿瘤原发灶中nm23-H1表达较少。
1.4 PR-39
PR-39编码内原性富含脯氨酸的抗微生物肽(proline-rich antimicrobial peptide ), 该肽可诱导跨膜硫酸肝素蛋白多糖syndecan的合成。以往证明syndecan-1在转移性HCC中 表达减少。Ohtake等［9］将PR-39基因导入HCC细胞株(HLF, 该细胞株低表达syndeca n-1并显示高转移性能), 即可增加该细胞株syndecan-1的表达并抑制其在Ⅰ型胶原蛋白上的 侵袭活性及转移能力, 但在转染syndecan-1基因的5株细胞株中则显现侵袭活力的下降, 但 转移能力及细胞骨架并已变化, 证明PR-39基因表达产物可诱导syndecan-1的表达从而发挥 抑制转移的功能。进一步研究提出具有高转移性能的人肝癌中syndecan-1的表达明显下 降和缺失(约占95.7%), 但不伴有肝外转移者仅为62.2%, 与癌周组织相比, HCC中synde can-1表达明显下降。说明syndecan-1表达缺失是高转移潜能HCC的明显特征［10］ 。
1.5 CAR
近年发现的细胞粘附调节子(cell adhesion regulator, CAR)可以调节整合素介导的细 胞粘附, CAR基因定位于16q, 在HCC中CAR表现为重度的等位基因缺失。Yamamoto分析了 30例HCC CAR mRNA的表达, 在有高α-AFP、低分化型HCC和高肝内转移复发率的组中CAR 在HCC组织中表达显著下降［11］。
2 细胞粘附
肿瘤的转移是一个具有多种分子参与的具有明显靶向性的连续过程, 一般要经过肿瘤细 胞从原位灶上游出血管传输、与血管内皮细胞相互作用并出血管, 侵犯靶组织, 肿瘤扩张性 生长等基本步骤。所以, 肿瘤细胞及血管内皮细胞表面的粘附分子均与转移复发密切关联。
2.1 内皮细胞钙粘蛋白(E-cadherin)
E-cadherin基因定位16q。它的重要生物学功能是介导同型(种)细胞间的粘附。Slagle BL等研究了38例HCC中染色体16的等位基因情况后提出E-cadherin等位基因(16q22.1)的缺 失, E-cadherin表达减少与HCC的转移和侵袭有关［12］。此种细胞高侵袭高转移性 可以通过转染E-cadherin cDNA而阻断, 又可应用抗E-cadherin单克隆抗体而再现。提 示E-cadherin表达的缺失与人类肿瘤细胞去分化及强侵袭力有关, 是非分化性HCC的特征之 一。E-cadherin可作为侵袭的抑制物。
2.2 内皮细胞选择素(E-selectin)
E-selectin属于粘附分子中的选择素家族。它可以启动肿瘤细胞与内皮细胞的粘附, 而 在转移中具有重要地位。Bradt M等［13］指出内皮细胞E-selectin是肿瘤转移至靶 组织的媒介。笔者实验小组也证实同位素标记的HepG2细胞在转移靶组织肺的集中、积聚主 要是由于肺内皮细胞组织在IL-1激活下表达较高的E-selectin的缘故。
2.3 Slex及其衍生物
Slex及其衍生物主要表达于有关的肿瘤细胞如结肠癌、胃癌细胞中, 它是E-selectin 的 主要配体。以往证明Slex、Slea抗原表达与人结肠癌细胞的转移能力有关。Terri A 等 ［16］研究指出21%(16/56)HCC表达Slex, 非癌肝细胞不表达Slex, HCC伴有肝内 转移 者Slex表达阳性者多于不伴转移的HCC, 而且HCC的病死率也与Slex表达呈正相关。笔者 的研 究也提示Slex的主要合成酶系之一α 1, 3-岩藻糖转移酶［α(1, 3)-FucT］在HCC的 癌 组织中明显高于非癌肝组织, 而Ⅳ, FucT的表达与肝癌的转移表型相关［21］。We ston BW在研究结肠癌肝转移时也证明α(1, 3)-FucT反义核酸阻断选择素介导的肿瘤细胞粘 附和肝转移［17］。
2.4 细胞间粘附分子(Intercellular adhesion molecular-1)
早在1991年Tsujisak M就已经提出ICAM-1可以由细胞因子类物质诱导, 恶性肿瘤中ICAM -1的高表达与肿瘤转移有关［23］。以后的研究亦表明sICAM-1在Ⅲ、Ⅳ期HCC中明显 高于Ⅰ期HCC, 并在转移性肝癌中显著增加, 手术切除肿瘤后, sICAM-1水平又显著下降 ［16］, 提示ICAM-1的血清水平与HCC的肝内转移密切相关。应用原位杂交技术, HCC组织 中ICAM-1 mRNA的表达也呈现上述相同的规律。近年来Sun JJ等［17］系统地研究了H CC组织、血清以及实验性高转移HCC模型中ICAM-1 mRNA表达及蛋白水平的表达, 提出组织 及血清中ICAM-1可提示肝癌的发展阶段和侵袭和转移的潜能, 并在转移过程中发挥作 用。
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