王建平 周四维?
自1866年Busch第1次发现热效应与癌症之间的关系以来，相继有许多学者在此领域进行了大量的动物实验及临床观察，进一步证实了热疗的抗癌作用。近来国内外广泛开展了热疗治疗膀胱癌的研究，并取得了较好的效果。
1 单纯热疗的抗癌机制及应用
1.1 抗癌机制
单纯热疗的抗癌机制是：①由于肿瘤病理形态的特征致肿瘤血流速度慢、血流量低，仅为正常组织的1%～10%，当加热时正常组织有良好的血液循环可充分散热，所以，温度升高不甚明显〔1〕，而肿瘤组织局部温度升高，高于邻近正常组织5～10℃。当这种热疗产生的选择性加热作用使得肿瘤细胞处于杀伤温度时，正常组织仍处于较低温度而不受损伤；②肿瘤组织在高热作用下引起即时性代谢反应导致其血流量更加减少，热量更加聚集并伴有pH值降低，氧缺乏及能量缺乏，从而引起肿瘤细胞的损伤〔2〕；③抑制肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质的合成〔3〕。高热治疗肿瘤的特点是S期(DNA合成期)细胞最敏感。细胞生存率低，因此高热直接对细胞的增殖有抑制作用。而S期细胞对放射线敏感性差，M期细胞才敏感〔4〕所以，高热和放疗两者有协同作用；④改变细胞骨架的排列。高热时肿瘤骨架散乱，细胞的许多重要功能受损，如溶酶体、线粒体破坏导致细胞死亡。高热所致细胞骨架的散乱仅对G1期细胞的死亡起作用，对S期细胞的死亡无作用；⑤影响生物膜的状态和功能。高热时膜脂质及蛋白质共同发生变化，膜通透性增加、低分子蛋白质外溢、膜内ATP酶消失，增加了对细胞的杀伤效应；⑥高热对免疫系统的影响。全身热疗可降低免疫力，局部热疗增加免疫力。热处理后肿瘤细胞的免疫原性增强。热疗过度可使免疫力下降，损伤细胞表面抗原。Pantazatos认为高热可使抗体、补体和抗原结合，同时也能阻止抗原抗体复合物脱落，使免疫效应对靶细胞易于发挥细胞毒作用。也有人认为高热可以增加肿瘤细胞的生物因子(如白细胞介素1，白细胞介素2，干扰素α)受体审校者的活性，改变肿瘤细胞组织相容性白细胞抗原(HLA)的表达。热休克蛋白(HSP)刺激机体免疫系统，提高机体免疫功能，增强自然杀伤细胞(NK)、T细胞及巨噬细胞的细胞免疫力。
1.2 临床应用
Hall采用膀胱内温水(44～45℃)灌注法，每次1 h，共12次，治疗32例多发性浅表性膀胱癌，完全缓解(CR)4例，部分缓解(PR)18例，疗效达69%。罔由清已用同样方法观察32例膀胱癌，水温45～50℃，
2.5～3 h/次，连用10次，CR和PR共21例，疗效达66%。Bunce等〔5〕用带有吸头装置的加热电极治疗膀胱癌取得较好效果，具有患者痛苦小、大多数表浅肿瘤的分叶可能通过抽吸去除、大的肿瘤可以通过加热抽吸、减少组织碎片和组织损伤及种植转移等优点。Vallancien等〔6〕报告微波透热治疗20例表浅膀胱癌，其中15例(75%)治疗1个月后，尿细胞学及超声检查均正常，67%的早期癌1年未复发。有学者〔7〕用聚集超声治疗12例早期膀胱肿瘤，治疗后可见肿瘤充血，部分组织脱落，膀胱壁变平，基底部温度63℃，膀胱内温度≤40℃，1个月后肿瘤体积缩小50%。
2 热化疗的机制及临床应用
2.1 抗癌机制
高热和化疗同时应用表现出明显的协同抗癌作用：①高热可使肿瘤外周血液循环增强，微血管和组织细胞渗透性升高，有助于药物进入肿瘤组织内；②高热使肿瘤细胞膜内脂质及蛋白质出现结构改变、细胞膜通透性增强，有助于药物进入细胞内；③高热使DNA的分子结构受到破坏，从而减少肿瘤细胞产生耐药性。
2.2 临床应用
应用方法有：①全身给予治疗药物，同时对肿瘤局部加热；②膀胱内注入抗癌剂，同时行局部加热；③抗癌剂合并全身高热疗法。临床常用局部加热合并化疗药物治疗膀胱癌。
赵彼得等〔8〕用透热合并药物膀胱灌注治疗65例移行细胞癌，其中21例是未经抗癌治疗的早期患者，34例是手术复发或药物灌注无效的患者。方法采用喜树碱15 mg或丝裂霉素20 mg或顺铂40～60 mg溶于生理盐水30 ml经尿道注入膀胱，然后立即进行短波透热，每次透热时间为120 min，膀胱内温度(40.5±0.5)℃，2次/周，15次为1个疗程。结果近期肿瘤消失21例，大部分消退34例，远期疗效生存3年以上18例，生存5年以上12例。结果显示短波透热合并药物膀胱灌注治疗膀胱癌的疗效明显高于单纯药物灌注和单纯热水灌注疗法。
Lchibayashi等〔9〕采用博来霉素合用2%乙醇加热膀胱灌注治疗膀胱癌，其中25例为T1期，4例为T2期，4例为T3期，结果CR 3例，PR 5例，均为T1期组。此方法安全、痛苦小。羟丙基甲基纤维素(HPC)-阿霉素膀胱灌注治疗20例表浅膀胱癌〔10〕，结果CR 7例(35%)，PR 6例(30%)。HPC-Adr加热治疗复发的表浅膀胱癌，CR 6例(54.5%)，PR 3例(27.3%)。显示HPC合并阿霉素热疗时比单纯灌注效果好。Rietbroek等〔11〕用顺铂热化疗治疗膀胱颈部复发癌及晚期癌14例，其中10例为膀胱颈部复发癌，4例为晚期局部癌，有效率达50%，3例取得再次手术机会。Colombo等〔12〕进行丝裂霉素单纯膀胱灌注与丝裂霉素热化疗的对比研究，温度为42.5～45.5℃，分期为Ta及T1期，分级为1～3级，药物为丝裂霉素40 mg溶于50 ml蒸馏水，结果热化疗组CR 19例(66%)，单纯化疗组CR 5例(22%)。显示热化疗组比单纯化疗组疗效显著。
3 热放疗的抗癌机制及应用
3.1 抗癌机制
抗癌机制为：①癌组织中细胞群体处于不同增殖周期的细胞对热和放疗的敏感性不同。M期细胞对放疗敏感，而S期细胞对放射线抗拒对热敏感；②高热能抑制或延缓放疗造成的DNA损伤的修复过程；③放疗对肿瘤周边的富含氧细胞敏感，而对中心的乏氧细胞不敏感，高热则对中心的乏氧细胞敏感；④热疗提高肿瘤周边部分细胞的氧含量，提高放疗杀伤细胞的能力。热放疗所需温度较单纯热疗低，减少对正常组织的损伤；⑤放疗抑制免疫反应，而热疗相反，两者并用有协同增效作用〔13〕。
关于热放疗时热疗和放疗的间隔时间对增敏效果的影响各有不同看法〔8〕。有认为热疗后立即放疗效果最好，两者间隔时间在24 h内有明显的增敏效果，间隔时间越长增敏效果越差；有的认为放疗后4 h热疗比放疗立即热疗的效果更好；有的又认为高热与放疗合并应用治疗恶性肿瘤，两者作用的时间间隔60～90 min，可产生显著的增敏作用。
3.2 临床应用
赵彼得等〔8〕用热放疗治疗中晚期膀胱癌66例，其中透热加放疗52例，单纯放疗14例。治疗方法：①短波透热，每次40 min，膀胱内温度达40～41.5℃，每日或隔日1次，于放疗前后1.5 h内进行。②放疗：每次1.75 Gy，5次/周，总剂量25～60 Gy。结果：透热加放疗组近期疗效明显高于单独放疗组，CR分别为65.4%、7.1%。Masunaga等〔14〕治疗膀胱癌49例，其中透热加放疗组28例，单纯放疗组21例，透热放疗组又分为高温组(温度＞41.5℃)和低温组(温度＜41.5℃)，结果显示透热加放疗组局部复发率低于单纯放疗组，生存时间长于单纯放疗组，高温组疗效优于低温组。
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