顾小曼 付小兵
癌基因是正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的一类基因，它广泛存在于真核细胞基因组中，能编码生长因子、受体、蛋白激酶、信号传导分子和转录调控因子。正常情况下，这些基因参与细胞生长繁殖和分化的生理过程。在个体发育早期，它们对维持细胞正常功能、控制细胞生长、分化起着重要作用，但在个体发育后期却停止表达或者表达水平很低。近年来一些研究表明，部分原癌基因在组织再生、创伤愈合等引起细胞增殖反应的过程中被激活，并在配基与受体相互作用、信号在细胞内传递引起的生化改变及细胞核基因转录等3个水平上参与了细胞的增殖与分化，与组织修复的质量与结局密切相关。
一、概念与简要研究历史
癌基因最初被定义为一类引起癌瘤的基因，也称转化基因。癌基因首先发现于以Rous肉瘤病毒为代表的致癌RNA逆转录病毒。这类病毒所以致癌是由于存在一段核酸序列，若这一段序列缺失，致癌能力就消失，由此称为癌基因。1968年，Duesber等发现Rous肉瘤病毒基因组中有一种编码为酪氨酸蛋白激酶的基因，并证实它在细胞分化中起着关键作用，并与肿瘤的发生发展密切相关。
二、分类
作为信息分子，癌基因必须通过其表达产物来发挥生理功能。癌基因所编码的蛋白质称为癌基因蛋白（oncoproteins）或转化蛋白（transforming proteins）,定位于细胞膜、胞质或胞核内，癌蛋白是癌基因功能的执行者，它们可以分为：（1）生长因子类，如表皮生长因子（EGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等；（2）生长因子受体类，如EGF受体等；（3）蛋白激酶类，如酪氨酸蛋白激酶、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶等；（4）GTP结合蛋白（G蛋白）类；（5）核内DNA结合蛋白类等。1984年在美国召开的“癌基因国际研讨会”上将癌基因分为四类，即酪氨酸激酶类、ras家族类、生长因子类和核蛋白类。 其中c-myc、c-myb、c-jun、c-fos属核蛋白类，sis属生长因子类。
三、癌基因与修复
近来的研究认为，原癌基因在早期胚胎发育、细胞生长控制、细胞分化和组织损伤修复过程中发挥重要作用。陈玉林等［1］研究表明，热损伤诱导c-myc、c-myb、c-jun、c-sis mRNA的表达，但这4种原癌基因的表达发生不尽相同。c-myc和c-jun的表达在伤后第1天就增加，分别于伤后1，3天达峰值，c-myc和c-sis的表达分别于伤后第3，5天开始增加，于第10天达峰值。
上皮化皮片的扩展在正常胚胎形态形成过程中有重要的作用。皮肤损伤在胚胎期可以迅速完全的愈合，但这一过程的细胞和分子机制还不清楚。直接检验胚胎上皮扩展的方法之一是应用一小片组织追踪创伤上皮修复进程。Martin等利用鼠胚胎后肢的一处简单缺损研究了修复的进程，发现上皮细胞尤其在创伤边缘的细胞有迅速而短暂的核转录因子c-fos的表达。伤后15分钟之内伤口边缘细胞核内即有明显的c-fos蛋白，并在伤后1小时达到高峰，4小时以后逐渐下降，在大约14～20小时后伤口完全愈合。不管在培养基质中是否加入血清，这种感应都会发生。不仅在伤口边缘，在伤口周围正常皮肤也有c-fos的表达，正如在划伤单层3T3成纤维细胞中也有c-fos短暂感应一样。他们推测，在损伤区内原位c-fos的感应可能在创伤愈合过程中起了重要的作用［2］。
在果蝇胚胎形成过程中，上皮侧外胚层细胞用一协调方式延伸，而胚胎最后是在背部关闭的。这一过程需要经过两种信号途径：即果蝇jun(Djun)氨基末端激酶（DJNK）途径和DPP途径。Djun的突变已被识出，DJNK经磷酸化激活Djun，通过抑制ETS受体Aop/Yan的活性来控制背部的合拢。脊椎动物的转化生长因子β和c-jun在创伤愈合过程中调节胶原酶基因的表达，这一过程同样参与了上皮组织的闭合［3］。
c-fos是一个转录因子，它同c-jun一起同基因组中的调节成分相连。此基因组中包括活性蛋白－1（AP－1）区域，通过这些正向增强成分，fos/jun复合物（AP－1）就能够调节不同靶基因中的转录起始物，AP－1可以识别基因序列中的TRE位点，而许多生长相关基因如bFGF、TGFβ、胶原酶、c-myc、内皮素等基因的启动子区都含有TRE位点，AP－1可以与TRE位点特异结合，启动这些基因转录，促进细胞增殖［4］。许多种细胞的c-fos都可以被有丝分裂原、分化诱导物或神经递质信号诱导。在这些细胞中，c-fos和c－jun可以对刺激发生反应，引起细胞表型的迅速改变。
wnt家族生长基因可以调节胚胎形成过程中的细胞增殖、分化和细胞与细胞间的信号传导。其次，一些wnt基因在肿瘤形成过程中也有表达。但在创伤愈合过程中，这些基因表达怎样呢？Marie等利用逆转录多聚酶链反应（RT－PCR）方法对鼠背部全层切割伤后wnt基因表达进行了研究，结果发现，伤后2～30小时内wnt-4基因明显表达，由于伤后2小时伤区还几乎没有新的细胞出现，所以此时wnt-4的表达一定是由于伤口内存细胞的作用。wnt基因表达最可能的原因是：（1）对皮肤和上皮细胞的直接损伤；（2）凝血酶的存在；（3）伤口边缘细胞表面纤维蛋白的沉积；（4）纤维蛋白肽A、B的存在或在凝血过程中血浆血小板因子的形成，这些因子在刺激伤口细胞培养中都可检测到。鼠成纤维细胞培养的直接损伤也可以刺激wnt-4基因的表达，加入纤维蛋白的短效纤溶酶水解液后，wnt-4基因表达增强。因此，wnt-4基因表达的调节既可受直接创伤所刺激，也可被血凝块和纤维蛋白溶解产物所刺激。细胞培养实验表明，在愈合伤口wnt-4基因表达的刺激可能归因于创伤或高分子量纤维蛋白降解产物的作用。创伤刺激在初期可能更为重要，因为纤维蛋白降解产物在伤后2小时并没有明显升高，而wnt-4表达的持续升高则要归因于这些高分子量产物的存在［5，6］。
wnt基因不仅在生长发育期很重要，在维持成人有机体的生理功能方面也有重要作用。Bui等最近的研究显示，wnt-2,3,4,5a,7a和7b在人类子宫内膜上都有表达，而wnt-4基因表达的降低也许同子宫内膜癌基因相联系。此研究表明，wnt-4基因产物参与正常细胞生长的控制，基因调节下降会导致异常细胞增殖，其原因可能是由于基质金属蛋白酶及其抑制剂的交互作用。同创伤修复相关的wnt-4表达的重要性在于它参与了基质金属蛋白酶的作用，wnt蛋白同生长因子一样同胞外基质相连，基质沉积和组织更新的平衡是创伤修复的基础，而蛋白水解酶和它们的抑制剂的相互作用也维持着这一平衡。
胃肠上皮损伤的修复不仅包括细胞迁移、增殖等生物学过程，同时也和原癌基因表达的变化密切相关。Wang等［7］研究发现原癌基因c-fos和c-myc参与胃黏膜应激性溃疡愈合过程，胃泌酸腺体黏膜在应激2小时迅速出现c-fos mRNA和蛋白的表达，是正常腺体表达的3～4倍；应激4小时的c-fos mRNA表达无明显增加，但应激6小时却会使c-myc的基础表达明显增加并持续增高4小时以上，其c-myc mRNA水平最高时可达正常黏膜的7～8倍。Dieckgraefe等［8］研究了胃肠上皮损伤诱导的信号转导机制发现，肠上皮单层损伤迅速激活胞外信号调节激酶（ERK）通路和P38MAP激酶通路，使c-fos的表达增加了8倍，由于c-jun氨基末端蛋白激酶没有明显激活，c-jun mRNA的表达只有轻微升高。因此，肠上皮损伤的信号转导至少部分是由ERK通路和P38MAP激酶通路通过转录因子的诱导来调节创伤修复中的病理生理相关基因的表达。在细胞周期和生长控制方面，原癌基因有重要作用。当正常静息细胞被有丝分裂原刺激后，原癌基因早期转录活性增高，许多类细胞的细胞增殖控制都和c-fos、c-myc有关，作为转录调节器，c-myc和c-fos在损伤黏膜愈合过程中可以激活或抑制其他一些重要基因。许多研究表明，在损伤组织的再生或培养细胞的受损修复过程中，原癌基因表达增强，当将正常静息成年鼠肝脏作部分肝切除术而刺激肝脏生长时，原本平稳的c-fos、c-myc和P53 mRNA水平随之增高，这一过程早于DNA复制合成过程；损伤单层成纤维细胞的结果是c-fos原癌基因的迅速感应；有研究显示利用消炎痛诱导大鼠胃黏膜损伤后，原癌基因c-myc和c-Ha-ras表达增高［8-10］。
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