王强 汪邵平 孙延平 阮灿平 刘晓萍 柳元逊 王元和
【摘要】 目的 观察结肠癌患者术前麻醉诱导期联合应用善宁、卡铂对结肠淋巴结铂浓度的影响，以及预防性腹腔内淋巴化疗对术后腹膜后淋巴结转移的影响。 方法 182例结肠癌患者随机分为预防性腹腔内淋巴化疗组（90例）和对照组（92例），均行根治性切除术。淋巴化疗组患者，在术前麻醉诱导期开始联合应用善宁(0.1 mg，2次)、卡铂(200 mg)；对照组仅用卡铂(200 mg)腹腔内化疗，比较2组患者术中结肠边缘淋巴结、中间淋巴结以及中央淋巴结铂浓度。2组患者术后继续腹腔内淋巴化疗或腹腔内化疗，以腹部CT检查比较其对术后腹膜后淋巴结转移的影响。 结果 腹腔内淋巴化疗组患者用药2、3 h后，边缘淋巴结、中间淋巴结以及中央淋巴结铂浓度明显高于对照组；术后腹膜后淋巴结转移率明显低于对照组，差异均有极显著性意义(P<0.01)。2组门静脉血液铂浓度、转移淋巴结与未转移淋巴结之间铂浓度差异均无显著性意义（P＞0.05）。 结论 联合应用善宁、卡铂可明显提高结肠淋巴结铂浓度，减少术后淋巴转移，是一种有效的腹腔内淋巴化疗方式。
【关键词】 药物疗法，联合； 输注，胃肠外； 结肠直肠肿瘤； 卡铂； 善宁
Intraperitoneal lymphatic chemotherapy for colonic cancer
WANG Qiang WANG Shaoping SUN Yanping et al
（Department of General Surgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China）
【Abstract】 Objectives To evaluate the effect of intraperitoneal lymphatic chemotherapy with carboplatin and sandostatin on colonic carcinoma and abdominal lymphatic metastasis in patients after radical resection. Methods Patients with colonic cancer were divided into two group: abdominal lymphatic chemotherapy group and control group. The lymphatic chemotherapy group was treated at the introduction stage of anesthesia with carboplatin(200 mg) injected intraperitoneally and sandostatin (0.1 mg×2) injected subcutaneously, whereas the control group was just treated with carboplatin(200 mg) injected intraperitoneally. The platinum levels in abdominal lymphatic nodes were monitored during operation. The two groups were unintermitently given intraperitoneaol lymphatic chemotherapy or intraperitoneal chemotherapy. Retroperitoneal lymphatic metastasis was evaluated in each patient by abdominal CT scan after operation. Results The platinum levels in abdominal lymphatic nodes increased more significantly at 2, 3 hours in the lymphatic chemotherapy group than in the control group(P<0.01). There was no difference in the platinum levels of the portal vein between the two groups, and also no difference in the platinum levels between the lymphatic nodes with or without metastasis. The rates of retroperitoneal lymphatic metastasis after resection were significantly lower in the lymphatic chemotherapy group control group(P<0.01). Conclusion Intraperitoneal administration of carboplatin combined with sandostatin may elevate the platinum levels in the abdominal lymphatic nodes and reduce the abdominal lymphatic metastasis after radical resection of colonic cancer. It is an effective method for intraperitoneal lymphatic chemotherapy.
【Key words】 Drug therapy, combination; Infusions, parentery; Colorectal neoplasms; Carboplatin; Sandostatin
大肠癌淋巴系统转移是其最主要的转移途径，是目前根治术后复发和影响预后的主要因素之一。目前认为，结肠癌根治性手术中进行的广泛性清扫仍有一定的局限性，术后淋巴系统中仍有可能存在转移癌细胞［1］。有研究显示：腹腔内化疗可以明显地提高腹腔液和门静脉血液中抗癌药物浓度及其作用时间，较以往经常采用的静脉或口服化疗具有明显的药代动力学优势［2］。我们前期动物实验研究证实，在用卡铂腹腔内化疗的同时联合使用善宁可明显提高腹腔淋巴系统铂浓度，发挥较好的腹腔内淋巴化疗作用［3］。现将此方法用于大肠癌患者以观察其临床疗效。
资料与方法
一、病例和分组
1994年6月至1997年8月我科进行根治性手术治疗的结肠癌患者182例（其中肿瘤位于升结肠者47例、横结肠19例、降结肠39例、乙状结肠77例）；男性98例，女性84例；平均年龄49.6岁。按照全国大肠癌病理研究规范进行临床病理分期：Dukes B期101例、Dukes C期81例。本组患者随机分为腹腔内淋巴化疗组90例，对照组92例。
二、方法
腹腔内淋巴化疗组的患者，在手术麻醉诱导时，腹腔内注射卡铂200 mg（溶解于100 ml生理盐水），同时皮下注射善宁0.1 mg，90 min后再次皮下注射善宁0.1 mg；对照组患者仅在麻醉诱导时腹腔内注射卡铂200 mg（溶解于100 ml生理盐水）。术后2组患者均每个月给药1次，共给药6次。用药方案同术前，术后卡铂液输入均经在原发癌切除后腹腔内置入的埋入式化疗输入系统(BardPortTM 钛置入泵)。
手术中2组患者分别在给药后1、2、3、4 h时切取癌肿边缘淋巴结、中间淋巴结、中央淋巴结各1～2枚，部分做病理学检查,部分做淋巴结铂浓度测定；并同时经胃网膜右静脉抽取门静脉血液2.0 ml测定铂浓度。铂浓度的测定用原子吸收光谱法。淋巴结组织100 mg，加入1：4的高氯酸、硝酸混合液2 ml；血浆0.2 ml 加入硝酸液1.8 ml，80 ℃硝化至干；Zeaman原子吸收分光光度计测定铂浓度，比较2组患者淋巴结、门静脉血、转移淋巴结和未发生转移淋巴结之间铂浓度的差异，结果经t检验。测定之前首先以氯铂酸标准液建立标准曲线：
A=0.0034+0.183C (A表示光密度，C表示铂浓度)
(r=0.9984，P<0.01)。
所有患者术后均经过临床严密观察。随访期间，每6个月对患者进行1次腹部CT检查，重点观察腹膜后淋巴结情况，最短随访时间27.0个月，最长58.0个月，平均39.7个月。患者有2枚以上、直径大于2.0 cm的淋巴结时，诊断为腹膜后淋巴结转移。对2组患者术后腹膜后淋巴结转移情况进行对比，结果经χ2检验。
结果
腹腔内淋巴化疗组患者用药后2 h及3 h时边缘淋巴结、中间淋巴结及中央淋巴结铂浓度明显高于对照组，差异有极显著性意义（P<0.01）；用药后1 h、4 h,结肠淋巴结与门静脉血、发生癌转移淋巴结与未转移淋巴结之间铂浓度差异无显著性意义（P＞0.05，表1，2)；Dukes B期和Dukes C期的患者，术后腹膜后淋巴转移率均明显低于对照组同期患者，差异有显著性意义（P<0.01，表3）。2组患者年龄、癌肿部位、癌肿浸润深度、临床病理分期等方面差异无显著性意义，化疗中均无严重毒、副作用。
讨论
结肠癌是目前威胁我国人民健康主要的恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势。但绝大多数患者就诊时常属于进展期，因而在治疗中有效地提高对腹腔内淋巴系统转移灶的治疗，从而进一步改善患者根治术后预后、减少术后复发等就具有特别重要意义。放射性核素标记研究发现，腹腔内给药后大部分药物可以经过腹膜、肠系膜、网膜下血管进入门静脉系统，仅有很少一部分药物可以经过腹膜、肠系膜、网膜下毛细淋巴管进入淋巴系统。由于腹腔内脏血流量远远大于淋巴液流量，因而抗癌药物在腹腔内的吸收主要以门静脉系统吸收为主。Dedrick等［4］发现，对于绝大多数中、小分子抗癌药物，腹腔内脏血流量减少1倍可以使其通过腹膜血流系统清除率减少50％左右。在我们前期的动物实验研究中已经证实，联合应用善宁、卡铂腹腔内化疗，腹腔淋巴液铂浓度1 h后达到峰值，虽然其最大峰值与单纯应用卡铂的对照组无明显差异，但联合用药组达到峰值后维持时间较长，0～8 h曲线下面积(AUC)明显高于对照组，表明联合用药可以明显增加卡铂在腹腔内淋巴组织中的绝对含量［2］。本临床研究结果同样显示：联合应用善宁、卡铂后可以明显提高结肠癌根治术中边缘淋巴结、中间淋巴结以及中央淋巴结内铂浓度，而对门静脉血液铂浓度无明显影响，癌转移淋巴结与未转移淋巴结相比，铂浓度无明显差别。术后随访显示：联合用药可以明显降低结肠癌根治术后患者腹膜后淋巴转移率，表明善宁、卡铂联合应用是一种理想、有效的腹腔内淋巴化疗方式，是预防结肠癌根治术后腹腔内淋巴转移、复发的一种安全、有效的方法，值得推广。
表1 2组患者术中结肠淋巴结和门静脉血液铂浓度变化(±s)
分 组 结 肠 淋 巴 结（μg/g） 门静脉（μg/L）
边缘淋巴结 中间淋巴结 中央淋巴结
淋巴化疗组
用药后1 h 0.68±0.76
0.57±0.88
0.87±0.67
7.32±0.89
用药后2 h 2.20±0.86* 3.76±0.97* 2.99±0.78* 6.21±1.11
用药后3 h 3.89±1.12* 5.98±1.89* 4.59±1.72* 4.36±0.78
用药后4 h 0.89±1.31 0.76±1.32 1.69±1.11 2.12±0.56
对照组
用药后1 h 1.01±1.89 0.39±0.61 0.64±1.30 8.79±1.49
用药后2 h 0.76±0.38 0.83±0.93 1.03±0.94 7.02±0.62
用药后3 h 0.98±0.82 1.09±0.45 1.31±0.69 5.37±1.01
用药后4 h 1.11±1.01 1.11±0.40 0.69±0.62 1.99±0.40
注：与对照组比较*P<0.01
表2 2组患者转移淋巴结和未转移淋巴结术中铂浓度变化(μg/g，±s)
分 组 转 移 淋 巴 结 未 转 移 淋 巴 结
边缘淋巴结 中间淋巴结 中央淋巴结 边缘淋巴结 中间淋巴结 中央淋巴结
淋巴化疗组
用药后1 h 0.81±0.19
0.94±0.28
0.95±0.11
0.98±0.32
0.96±0.41
0.94±0.11
用药后2 h 2.79±1.02* 3.12±1.11* 3.14±0.92* 2.99±1.42* 4.17±1.17* 4.98±1.61*
用药后3 h 3.18±1.22* 5.43±1.49* 6.83±2.07* 4.53±1.15* 7.15±1.85* 6.63±1.13*
用药后4 h 0.88±0.79 1.43±0.62 0.94±0.94 1.87±0.82 0.99±0.10 0.98±0.11
对照组
用药后1 h 0.72±0.17 0.81±0.13 1.11±0.42 0.64±0.09 0.96±0.09 0.95±0.19
用药后2 h 0.89±0.20 0.79±0.20 0.93±0.12 0.96±0.11 0.89±0.10 0.89±0.09
用药后3 h 0.92±0.14 0.86±0.14 0.85±0.11 0.99±0.45 0.97±0.21 1.10±0.42
用药后4 h 1.01±0.21 0.93±0.31 0.95±0.31 0.86±0.32 0.99±0.21 1.14±0.66
注：*与对照组比较P<0.01；各组内相应部位转移淋巴结与未转移淋巴结比较；P＞0.05
表3 2组患者术后腹膜后淋巴转移情况
分 组 术后6个月 术后12个月 术后18个月 术后24个月
随访例数 转移率（％） 随访例数 转移率（％） 随访例数 转移率（％） 随访例数 转移率（％）
淋巴化疗组
Dukes B期 52
0
51
3.9?
50
8.0?
50
8.0?
Dukes C期 38 7.8 36 13.8 34 14.9? 31 22.6?
对照组
Dukes B期 49 0 47 12.8 46 21.7 46 23.9
Dukes C期 43 9.3 41 17.1 39 35.5 31 45.2
注：与对照组同期患者比较*P<0.01
善宁为一种人工合成的生长抑素八肽衍生物，具有选择性收缩内脏血管，降低内脏血流量的作用，可使原血流量降低30％～40％，并且具有起效快、半衰期长等特点。因此，我们认为联合用药后腹腔内淋巴系统铂浓度提高的原因可能为：（1） 由于腹腔内血流量的减少，使腹腔内卡铂经过门静脉系统的吸收明显减少，从而使腹腔与淋巴系统铂浓度梯度增加，促进了卡铂由腹腔内向淋巴系统的扩散和吸收；（2）由于内脏血管的广泛收缩，血管与组织间质静水压差增大，使组织间液经淋巴系统回流明显增加，这样亦促进了抗癌药物经过淋巴系的回流和吸收。这2种因素使卡铂在腹腔内淋巴系统中保持较高的作用浓度和作用时间。
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