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Structure of Alpha-1 antitrypsin
Alpha-1抗胰蛋白酶的结构
α-1抗胰蛋白酶缺乏症（A1AD或AATD）是一种遗传性疾病，可能导致肺部疾病或肝脏疾病。[1]肺部问题通常在20至50岁之间。[1]这可能导致呼吸短促，喘息或肺部感染风险增加。[1] [2]并发症可能包括COPD，肝硬化，新生儿黄疸或脂膜炎。[1]
A1AD是由于SERPINA1基因突变导致α-1抗胰蛋白酶（A1AT）不足[1]。肺病的危险因素包括吸烟和环境尘埃。[1]潜在的机制涉及未受阻的中性粒细胞弹性蛋白酶和肝脏中异常A1AT的累积[1]。它是常染色体共显性，意味着一个有缺陷的等位基因倾向于导致比两个有缺陷的等位基因更轻微的疾病。[1]根据症状怀疑诊断，并通过血液检查或基因检测确认。[2]
肺部疾病的治疗可能包括支气管扩张剂，吸入类固醇，以及抗生素感染时[2]。也可以推荐静脉输注A1AT蛋白或重症肺移植[2]。在患有严重肝病的患者中，肝移植可能是一种选择。[2] [4]建议避免吸烟。[2]还建议接种流感疫苗，肺炎球菌和肝炎疫苗。[2]吸烟的人的预期寿命是50岁，而不吸烟的人几乎是正常的。[3]
这种情况影响了大约2,500名欧洲人后裔中的一人。[1]严重不足发生在约5,000分之一。[5]在亚洲人中，这种现象并不常见。[1]据信大约3％的COPD患者患有这种疾病。[5] Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏首先在20世纪60年代被描述。[6]
视频： ↓ α-1抗胰蛋白酶缺乏症的病因、症状、诊断、治疗、病理
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内容
1 症状和体征
1.1 相关条件
2 遗传学
3 病理生理学
4 诊断
5 治疗
5.1 A1AT蛋白质
6 流行病学
7 历史记录
8 研究
9 参考
体征和症状
α-1抗胰蛋白酶缺乏症的症状包括呼吸短促，喘息，啰音和罗音。 患者的症状可能类似于对治疗无效的反复呼吸道感染或哮喘。 患有A1AD的个体可能在三十或四十岁时出现肺气肿，即使没有明显吸烟史，但吸烟会大大增加肺气肿的风险。[7] A1AD导致部分患者肝功能受损，可能导致肝硬化和肝功能衰竭（15％）。 在新生儿中，α-1抗胰蛋白酶缺乏症的指标包括早发性黄疸，其次是黄疸延长。 它是新生儿肝移植的主要指征。
相关条件
Conditions associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, occurring due to paucity of AAT in circul ...
与α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关的病症，由于循环中AAT缺乏而导致肺部不受抑制的炎症，以及肝脏中突变的AAT积聚
α1-抗胰蛋白酶缺乏症与许多疾病有关：
硬化
慢性阻塞性肺病
气胸
哮喘
肉芽肿伴多血管炎
胰腺炎
胆结石
支气管扩张
盆腔器官脱垂[8]
原发性硬化性胆管炎
自身免疫性肝炎
肺气肿，主要累及下肺叶并引起肺大疱
继发性膜增生性肾小球肾炎
癌症
肝细胞癌（肝）
膀胱癌
胆囊癌
淋巴瘤
肺癌
遗传学
Serpin肽酶抑制剂，进化枝A，成员1（SERPINA1）是编码蛋白质α-1抗胰蛋白酶的基因。 SERPINA1已定位于染色体14q32。已经鉴定出超过75个SERPINA1基因突变，其中许多具有临床显着作用。[9]严重缺乏的最常见原因是单个碱基对取代导致342位谷氨酸至赖氨酸突变（dbSNP：rs28929474），而PiS由位置264处的谷氨酸至缬氨酸突变（dbSNP：rs17580）引起。其他稀有形式已被描述（见OMIM）。
病理生理学
Photomicrograph of a liver biopsy from a patient with alpha-1 antitrypsin deficiency. The PAS with d ...
来自患有α-1抗胰蛋白酶缺乏症的患者的肝脏活组织检查的显微照片。具有淀粉酶染色的PAS显示出抗淀粉酶的粉红色小球，这是该疾病的特征。
另见：α-1抗胰蛋白酶
α-1抗胰蛋白酶（A1AT）在肝脏中产生，其功能之一是保护肺免受中性粒细胞弹性蛋白酶的侵害，这种酶可以破坏结缔组织。[7] α-1抗胰蛋白酶的正常血液水平可能随分析方法而变化，但通常约为1.0-2.7克/升。[10]在具有PiSS，PiMZ和PiSZ基因型的个体中，A1AT的血液水平降低至正常水平的40％至60％。这通常足以保护肺部免受不吸烟者的弹性蛋白酶的影响。然而，在具有PiZZ基因型的个体中，A1AT水平低于正常水平的15％，并且它们可能在年轻时发展为panacinar肺气肿。这些人中有10％至15％会发生肝纤维化或肝硬化，因为A1AT不能正常分泌，因此会在肝脏中积聚[11]。在这种情况下的肝脏活组织检查将揭示PAS阳性，抗淀粉酶的颗粒。与糖原和其他对淀粉酶敏感的粘蛋白不同（即，淀粉酶处理使PAS染色失效），即使在淀粉酶处理后，A1AT缺陷的肝细胞也会用PAS染色 - 这种状态因此被称为抗淀粉酶。
香烟烟雾对A1AD患者特别有害。[7]除了增加气道中的炎症反应外，香烟烟雾通过将必需的蛋氨酸残基氧化成亚砜形式直接灭活α-1抗胰蛋白酶，使酶活性降低2000倍。
诊断
Emphysema due to alpha-1-antitrypsin deficiency.
由于α-1-抗胰蛋白酶缺乏导致的肺气肿。
肺的计算机断层扫描显示ZZα-1-抗胰蛋白酶缺乏症的受试者的下肺叶中的肺气肿和肺大疱。肺大泡压迫肺组织的区域肺密度也增加。
许多患者仍未确诊A1AT缺乏症。患者通常被标记为患有COPD而没有潜在的原因。据估计，所有COPD患者中约有1％实际上患有A1AT缺乏症。因此，应对所有COPD患者，不可逆性气流阻塞性哮喘，不明原因肝病或坏死性脂膜炎患者进行检测。[引证需要]进行的初始检测为血清A1AT水平。低水平的A1AT证实了诊断，并且随后应进行A1AT蛋白表型分析和A1AT基因分型的进一步评估。[12] Alpha-1基金会提供免费的保密测试。 [1]
由于蛋白质电泳不能完全区分A1AT和α-1位置的其他次要蛋白质（琼脂糖凝胶），因此可以使用比浊法或免疫比浊法更直接和特异性地测量抗胰蛋白酶。因此，蛋白质电泳可用于筛选和鉴定可能患有缺陷的个体。通过等电聚焦（IEF）在4.5-5.5的pH范围内进一步分析A1AT，其中蛋白质根据其等电点或pH梯度中的电荷在凝胶中迁移。正常的A1AT被称为M，因为它向这种IEF凝胶的中心迁移。其他变体功能较弱并且被称为A-L和N-Z，这取决于它们是否在M带的近端或远端延伸。 IEF上存在异常条带可能表明存在α-1抗胰蛋白酶缺乏症。由于已识别突变的数量已超过字母表中的字母数，因此在该区域的最新发现中添加了下标，如上文所述的匹兹堡突变。由于每个人都有两个拷贝的A1AT基因，具有两个不同拷贝的基因的杂合子可能具有两个显示电聚焦的不同条带，尽管具有一个消除基因表达的无效突变体的杂合子将仅显示一个条带。在血液测试结果中，IEF结果被标记为例如PiMM，其中Pi代表蛋白酶抑制剂，而“MM”是该人的条带模式。
其他检测方法包括在体外使用酶联免疫吸附测定和径向免疫扩散。血液中的α1-抗胰蛋白酶水平取决于基因型。一些突变体形式不能正确折叠并且因此靶向蛋白酶体中的破坏，而其他突变形式具有聚合倾向，之后保留在内质网中。一些常见基因型的血清水平为：
PiMM：100％（正常）
PiMS：A1AT正常血清水平的80％
PiSS：A1AT正常血清水平的60％
PiMZ：A1AT正常血清水平的60％
PiSZ：A1AT正常血清水平的40％
PiZZ：10-15％（严重的α-1抗胰蛋白酶缺乏症）
治疗
肺部疾病的治疗可能包括支气管扩张剂，吸入类固醇，以及抗生素感染时[2]。也可以推荐静脉输注A1AT蛋白或重症肺移植[2]。在患有严重肝病的人中，肝移植可能是一种选择。[2]还建议避免吸烟和接种流感，肺炎球菌和肝炎疫苗。[2]
A1AT蛋白
主要文章：Alpha-1_antitrypsin§Therapeutic_use
A1AD引起肺部疾病的人可能会接受静脉输注α-1抗胰蛋白酶，这些抗生素来源于捐赠的人血浆。这种增强疗法被认为可以阻止疾病进程并阻止对肺部的任何进一步损害。没有关于A1AT替代疗法有效性的长期研究。[13]目前建议患者仅在肺气肿症状发作后才开始增强治疗[12]。
截至2015年，在美国，加拿大和几个欧洲国家有四家IV增强治疗制造商。静脉（IV）疗法是增强疗法递送的标准模式。研究人员正在探索吸入疗法。 IV增强疗法由以下公司制造，并且已显示在剂量和功效方面在临床上彼此相同。
增强疗法不适合肝病患者;治疗A1AD相关的肝损伤的重点是减轻疾病的症状。在严重的情况下，可能需要肝移植。
流行病学
Distribution of PiZZ in Europe.
PiZZ在欧洲的分布。
北欧和伊比利亚血统的人群患A1AD的风险最高。 4％携带PiZ等位基因;在625中的1和在2000中的1是纯合的。
另一项研究发现1550个人的频率为1，基因频率为0.026。 PiZZ变异的最高患病率记录在北欧和西欧国家，平均基因频率为0.0140。[14]
历史
A1AD于1963年由Carl-Bertil Laurell（1919-2001）在瑞典隆德大学发现。[15] Laurell和医疗居民Sten Eriksson在1500个样本中的5个样本中注意到蛋白质电泳上没有α1条带后发现了这一发现。五名患者样本中的三名在年轻时被发现患有肺气肿。
Harvey Sharp等人在6年后发现了肝病的联系。在肝病的背景下描述了A1AD。[16]
研究
正在研究重组和吸入形式的A1AT。其他实验性疗法旨在预防肝脏中聚合物的形成[17]。
参考：
1. "alpha-1 antitrypsin deficiency". Genetics Home Reference. January 2013. Retrieved 12 December 2017.
2. "Alpha-1 antitrypsin deficiency". GARD. 2016. Retrieved 12 December 2017.
3. Stradling, John; Stanton, Andrew; Rahman, Najib M.; Nickol, Annabel H.; Davies, Helen E. (2010). Oxford Case Histories in Respiratory Medicine. OUP Oxford. p. 129. ISBN 9780199556373.
4. Clark, VC (May 2017). "Liver Transplantation in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency". Clinics in liver disease. 21 (2): 355–365. doi:10.1016/j.cld.2016.12.008. PMID 28364818.
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6. Köhnlein, Thomas; Welte, T. (2007). Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Clinical Aspects and Management. UNI-MED Verlag AG. p. 16. ISBN 9781848151154.
7. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. (2005). Robbins and Cotran Pathological Basis of Disease (7th ed.). Elsevier/Saunders. pp. 911–2. ISBN 0-7216-0187-1.
8. Chen B, Wen Y, Polan ML (2004). "Elastolytic activity in women with stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse". Neurourol. Urodyn. 23 (2): 119–26. doi:10.1002/nau.20012. PMID 14983422.
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12. Silverman EK, Sandhaus RA (2009). "Alpha1-Antitrypsin Deficiency". New England Journal of Medicine. 360 (26): 2749–2757. doi:10.1056/NEJMcp0900449. PMID 19553648.
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