2.1胆管系统的宏观和微观解剖学
胆管系统由肝内和肝外部分组成。肝内系统起源于从肝腺泡向外辐射到门静脉区域的胆小管。门静脉三联征中的胆管代表肝内胆管系统的主要部分。肝内胆管排入左右肝管。人体肝内胆管系统按大小分类：肝管（直径>800μm），节段导管（400-800μm），区域导管（300-400μm），中隔胆管（100μm），小叶间导管（15-100μm）和胆管（<15μm）。人体胆系统的三维重建估计人肝脏的整个宏观管道系统的平均体积约为20.4cm *3，表面积为398cm *2。胆管系统的内表面被位于导管上皮细胞顶端表面的微绒毛放大超过五倍。该系统携带来自系统内部的胆管细胞的肝细胞分泌物。胆管细胞的功能特性是多种多样的，这可以通过发现较大但不小的肝内胆管参与分泌素调节的胆管分泌和氯化碳酸氢盐交换而得到支持。胆管上皮细胞，也称为胆管细胞，在形态上和功能上分别分为小型和大型胆管细胞，其细胞体积大致与肝内胆管的直径相关。关于细胞结构，小胆管细胞是立方形的，但较大胆管中较大的胆管细胞形状较多。此外，小胆管细胞的特化性差，细胞核/细胞质比例高，而大的胆管细胞则供应大量的细胞器和较小的细胞核/细胞质比例。大而不是小的胆管细胞具有纤毛，其在胆管腔内充当化学和机械传感器。
胆汁分泌开始于胆小管的水平，其由肝细胞的顶端表面界定，形成肝腺泡。小管携带分泌物从肝细胞进入胆管。胆汁的流体通过称为Hering管的小管的小终端通道，其具有基底膜的组织学成分，其部分由肝细胞排列，部分由胆管细胞排列。 Hering管代表了从胆小管到较大的肝内（叶周或小叶内）导管的过渡。以德国解剖学家Joseph Disse命名的perisinusoidal空间（或Disse空间）位于肝细胞和正弦曲线之间的肝脏中。它携带血浆，使血液中的蛋白质和其他血浆成分被肝细胞吸收。血管内皮的开窗和不连续性使得血浆成分易于进入Disse空间。在急性和慢性肝病中，该空间可能被改变或消失，导致肝细胞对营养物和代谢物的摄取减少。 perisinusoidal空间还含有脂肪和脂溶性维生素储存细胞，称为肝星状细胞（也称为Ito细胞）。与炎症相关的多种细胞因子和趋化因子可导致星状细胞转化为肌成纤维细胞，其介导胶原蛋白的产生和纤维化或肝硬化。肝脏中的库普弗细胞（又名星状巨噬细胞）是排列在血窦壁上的特化巨噬细胞，并且是肝脏单核吞噬细胞系统的一部分（图2.1）。
胆汁流动的方向与进入肝脏的血液流动的方向相反，从门静脉的门静脉和肝小动脉进入，并在肝窦中流向中央静脉，血液从肝脏流出并返回它到中央循环（图2.1）。因此，血液从门静脉区域进入，并且胆汁分泌物传播到相同的门静脉区域。
门静脉区域的小叶间胆管与门静脉和肝动脉分支一起运行，胆管中的血流与这些血管中的血流方向相反。小叶间胆管起始直径>30μm，并且在管状细胞的腔表面上由立方形或柱状上皮排列，具有微绒毛。小管口径增加，并逐渐与平滑肌细胞相关联。最终，小叶间管从1.0-1.5mm的大的肝内管道中出现并形成主要的肝管。
左肝管和右肝管的汇合主要发生在肝外，形成肝总管。肝总管从汇合处延伸到胆囊管插入，其变化很大。胆囊管插入远端的胆总管（CBD）长约7厘米，成人直径通常在0.4到0.8厘米之间。 CBD在肝动脉和门静脉旁边的肝门内较小网膜的游离右边缘运行。在其远端部分，CBD通过十二指肠的第一部分后面并且通常具有胰内过程，然后逐渐减少并终止于位于十二指肠第二部分的内侧壁中的Vater壶腹部。胆汁被动地进入胆囊，因为胆汁的产生所产生的CBD内的压力和远端括约肌复合体的闭合，并且胆囊管中的Heister的右螺旋瓣促进胆汁。
图. 2.1 示意图表示胆管结构和解剖学进展
通过十二指肠壁，胆管和胰管通过增厚的纵向和圆形平滑肌层投入，这些平滑肌构成Oddi括约肌，包括多个可变成分：（1）胆总管括约肌，（2） ）胰腺括约肌，（3）纵束，和（4）Vater壶腹括约肌。
胆管的动脉血供应来自右肝动脉，通过沿着CBD壁运行的胆总管血管。右肝动脉损伤可导致缺血性胆管狭窄。
2.2胆道畸形
辅助胆管是一种异常导管，将肝脏的各个部分直接排入胆囊，胆囊管，左肝管或右肝管或肝总管。完全复制胆总管是一种罕见的病症，其中分开的导管排出肝脏的左右叶，每个导管直接排入十二指肠。胆囊管引流和病程的变化很常见。可能发生与胆囊发育不全相关的胆囊管缺失。此外，胆囊很少直接排空到胆总管。
Choledochal囊肿通常出现在儿童时期右上腹部疼痛和黄疸，但它们可能是影像学检查的偶然发现。虽然西方人群中很少发生胆总管囊肿（100,000-150,000人中有1人），但在亚洲国家（13,000人中有1人）更常见。 Choledochal囊肿分为五种类型（图2.2）。 I型是成人和儿童（60-80％）中最常见的，其中整个肝外管有囊性或梭形扩张。 II型囊肿（1-2％）是十二指肠上憩室。 III型囊肿（0.5-4％）十二指肠内，通常称为胆总管囊肿，III型囊肿中的恶性肿瘤罕见，缺乏其他胆总管囊肿的女性优势特征。 IV型囊肿是多发性肝外或肝内/肝外扩张（15-30％）; V型囊肿，也称为Caroli病，仅涉及肝内胆管。有胆总管囊肿的胆管癌存在风险。
图. 2.2 胆总管囊肿分类。 I型囊肿是肝外胆管的囊性（IA或IB）或梭形（IC）扩张; II型囊肿是十二指肠上憩室; III型囊肿（胆总管囊肿）是十二指肠内; IV型囊肿存在多发性肝外（IVB）或肝内和肝外（IVA）扩张; V型囊肿仅涉及IV型囊肿的肝内导管，在II型，III型和IV型中很少见。因此，I型和IV型囊肿应在确定后进行手术切除。尽管与I型和IV型相比，V型囊肿具有低得多的恶性潜能，但由于其具有相当大的胆管炎和肝并发症（包括胆汁性肝硬化）的可能性，因此基于受累部位的手术治疗（包括肺叶切除术和肝移植）通常是必要的。最近一项关于V型囊肿手术治疗长期结果的多中心研究显示，接受肝切除术（75％）或肝移植（19％）的患者在86％的患者中取得了优异或良好的效果。肝切除术后5年总生存率为97％，肝移植术后为89％。 （Choledochal囊肿将在第5章详细讨论）。
2.3胆汁分泌和肠肝循环
胆汁产生由肝细胞引发，肝细胞将其产物分泌到小管中，所述小管由形成腺泡的肝细胞的顶端表面形成。穿过小管的胆汁盐（也称为胆汁酸）的分泌是胆汁分泌的主要驱动力。这被称为“胆汁盐依赖性流动（BSDF）”，其包括约三分之一的胆汁流量。另外三分之一的胆汁流不依赖于胆汁盐分泌，这被称为“胆汁盐独立血流（BSIF）”，胆汁流的最后三分之一来自胆管上皮。据估计，成人每日胆汁产量约为750-1500毫升。
胆汁的主要成分是胆汁酸，磷脂，胆固醇，胆红素和蛋白质。人体中的主要胆汁盐是胆酸（CA）和鹅去氧胆酸，分别占总胆盐的60％和25％（图2.3）。胆汁酸由肝脏从肝腺泡的周围肝细胞中的胆固醇合成。在人类中，新合成的胆汁酸是胆酸（CA）（总胆汁盐的60％）和鹅去氧胆酸（CDCA）（25％）。认为肝胆汁酸合成涉及两种主要途径，其被描述为“经典中性”和“替代性酸性”途径。经典途径维持CA生物合成，而替代途径有利于CDCA生物合成。胆汁酸生物合成是一个复杂的过程，由17种不同的酶介导，分为两组，分别具有对甾醇环结构进行修饰和修饰甾醇侧链的功能。中性途径被认为在人体中在数量上更重要。中性途径在成年人中定量更重要，因为CYP7A1（该途径中的关键酶）的突变导致抑制90％的胆汁酸合成。另一方面，酸性途径在新生儿中占主导地位，因为CYP7A1在早期不表达。
CA和CDCA都通过它们的羧基与肝细胞中的牛磺酸和甘氨酸的氨基共轭，然后分泌到胆小管中（图2.4和2.5）。缀合增强了胆汁酸的亲水性。与甘氨酸或牛磺酸的缀合减少了胆汁酸在通过胆管树和小肠期间穿过细胞膜的被动扩散。
图. 2.3 溶质成分的胆汁
结合的最终效果是维持胆汁酸的高腔内浓度以促进脂肪消化和吸收。胆汁酸结合过程的重要性通过以下发现证明：由于遗传缺陷导致的胆汁酸结合失败导致脂溶性维生素吸收不良和脂肪泻。缀合的胆汁酸被回肠中的特定转运蛋白吸收，然后通过门静脉被带回肝脏，在那里它们被再循环。该途径被称为“肠肝循环”（图2.6）。在成年人中，胆汁酸池估计为50-60μmol/ kg体重，相当于2-4g，并且通过肠肝循环维持。虽然粪便中会损失少量胆汁酸，但肠肝循环可以保留胆汁盐总量的90％以上。
一旦分泌出来，胆汁就会通过小管进入肝脏腺泡周围，进入门静脉三联体内的胆管系统，然后流入胆囊，胆囊主要储存在两餐之间。在消化过程中，肝脏分泌的胆汁酸绕过胆囊并直接进入十二指肠。在胆汁分泌的这个阶段，小肠中的胆汁酸浓度小于10mmol / l。两餐之间，Oddi括约肌收缩，胆囊松弛，导致大部分分泌的胆汁酸进入胆囊储存。因此，胆汁酸的肠肝循环在消化期间增加并且在两餐之间和禁食期间减少。即使在胆囊切除术后，这种胆汁酸分泌的节律也得以维持。
图. 2.4 主要的一级和二级胆汁酸及其合成和代谢的部位。肠道菌群通过7α-脱羟基化和去共轭将原代胆汁酸转化为二级胆汁酸，随后通过肝脏和肾脏硫酸化后变为叔胆汁酸，并通过肝脏肝脏还原鹅去氧胆酸的7-氧代衍生物
胆囊排空胆汁是由激素和神经通路介导的，同时导致胆囊收缩和Oddi括约肌松弛。主要激素是胆囊收缩素（CCK），其由位于十二指肠第二部分的间质I细胞分泌。这些I细胞对进入十二指肠的营养素有反应。最终结果是胆汁响应于需要消化和吸收的食物而分泌到肠腔中。胆汁盐是胆汁的重要组分，其作为洗涤剂溶解脂质并参与胰脂肪酶消化和吸收膳食中的脂肪。
图. 2.5 胆红素代谢的示意图
胆汁盐形成胶束，圆形或圆柱形结构，其包围胆固醇和其他脂质以大大增强其溶解度。胆汁盐还可以防止肝脏分泌到胆汁系统中的胆固醇沉淀，从而除了增强脂质消化和吸收外，还可以减弱胆管和胆囊内胆固醇胆结石的形成。在肠中，共轭胆汁盐主要通过限制于回肠末端的主动转运系统吸收，并且在较小程度上通过沿小肠长度的被动吸收吸收。胆汁盐池每餐循环2-3次。因此，每天大约有6-10个周期，并且肠重新吸收大部分胆汁盐池。少于1.0g的胆汁盐逃离肠肝循环，并且每天在粪便中消除。肝细胞将胆固醇转化为胆汁盐，这一过程平衡了粪便排泄，这是消除体内胆固醇的重要途径。胆汁盐通过类似的物理化学机制增强脂溶性维生素，二价阳离子和大脂肪酸的吸收。
图. 2.6 肠肝循环。胆汁酸的肠肝循环的解剖学组分是肝脏，胆道，小肠，门静脉循环，并且在较小程度上是结肠体循环。大多数胆汁酸通过肠肝循环重新吸收进入体循环
肠道细菌通过将初级胆汁盐转化为次级胆汁酸，脱氧胆酸和石胆酸来改变胆汁酸，二级胆汁酸，脱氧胆酸和石胆酸占胆汁总胆盐的约15％，并且它们可以使缀合的胆汁酸脱结合。未结合的胆汁酸被动地被重吸收，循环回到肝脏，在那里它们被重新结合，与新合成的胆汁酸混合，并再分泌到胆汁中。这种肠道去结合和肝脏重新结合的过程是胆汁酸代谢的正常部分。
另外的细菌修饰是CDCA的C-7羟基差向异构化以形成3α，7β-二羟基胆汁酸熊去氧胆酸（UDCA）。
UDCA在肝脏中缀合，在原发性胆汁酸库中循环，并且通常构成胆汁胆汁酸的极小部分（<5％）。 UDCA在临床上用作胆汁淤积性肝病的治疗剂以减少瘙痒。当以治疗剂量施用UDCA时，胆汁中UDCA的比例可升高至总量的40％。
损害肠肝胆汁盐循环的因素导致胆汁酸池的大小下降和胆固醇中更多的原发胆汁盐的合成增加。这导致血清胆固醇降低。例如，胆汁盐结合树脂仍用作不能服用他汀类药物或他汀类药物不能完全有效的患者的高胆固醇血症的二线治疗。回肠内胆汁盐重吸收的减少还导致肝脏中产生的胆固醇的利用增加以及胆汁酸重吸收失败。此外，在这种情况下，胆汁酸进入结肠，在那里它们被细菌解偶联，因此产生的高浓度游离胆汁盐可引起结肠分泌性腹泻。
2.4改变胆汁盐生理学的常见手术条件
鉴于回肠对胆汁盐吸收的重要性，影响这部分小肠的条件是最重要的并且导致吸收减少。最常见的病症是回肠切除和回肠疾病，例如克罗恩病，回肠旁路和放射性肠炎。这类患者的腹泻被称为I型胆汁酸吸收不良。 III型胆汁酸吸收不良也是常见的并且与诸如胆囊切除术，消化性溃疡手术，慢性胰腺炎，乳糜泻，囊性纤维化和药物诱导的肠溃疡（例如非甾体抗炎药）的病症相关。 II型胆汁酸吸收不良是极其罕见的，并且是由顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）基因的遗传突变引起的。如果回肠的切除受限，则对肝脏胆汁酸代谢的影响是最小的，因为肝脏中的补偿性生物合成平衡了来自粪便的胆汁酸损失的增加。通过显著切除但小于100cm，肝胆汁酸合成上升得更加显著，以补偿增加的损失并导致进入结肠的胆汁盐增加，其中它们不能被吸收。在结肠中胆汁盐引起腹泻。该病症可用胆汁盐结合剂如消胆胺治疗。然而，由于回肠末端切除较大（例如> 100 cm），回肠功能损失较大，胆汁盐再循环回肝脏较少，胆汁盐储存量减少，反过来可导致胆汁盐储存减少在胆囊和胆管树中形成胆固醇结石。与回肠功能丧失和用消胆胺治疗相结合可能导致胆汁盐的严重消耗，可导致严重的脂肪消化不良和吸收不良。胆汁酸逐渐耗尽，并且由于缺乏胶束和吸收表面的显着损失而出现脂肪吸收不良。增加的二羟基胆汁酸和通过结肠的脂肪酸通量导致水和电解质分泌，导致严重的腹泻。在这种情况下，脂肪可以在饮食中提供中链甘油三酯（MCT），其不需要胆汁酸来溶解和吸收。
胰腺切除术后胆汁盐吸收不良可归因于并发胆囊切除术或胆汁盐与消化不良的蛋白质，碳水化合物和纤维的结合。胆汁盐的沉淀可能由于小肠中pH的变化而发生，这是由于减少的胰腺体积导致的碳酸氢盐分泌减少的结果。在胰十二指肠切除术（PD）后重建中存在盲肠，使患者易患细菌过度生长，65％的胰腺外分泌功能不全（PEI）患者有此病例，切除后发生率高于患有胰腺外分泌功能不全（PEI）的患者。仅胰腺疾病。除了导致胃肠道症状外，这可能会进一步导致胆汁盐吸收不良。
人类和临床前动物模型的最新研究表明，血浆胆汁酸浓度的变化可能导致体重减少手术后的代谢变化，如Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB），可调节胃束带（AGB），和袖套胃切除术（SG）。几乎所有RYGB研究都表明血清胆汁酸仍然升高至15个月。血清胆汁酸浓度的变化可能有助于手术后的代谢变化，系统评价包括手术后循环胆汁酸的变化可能通过结合法尼醇X受体A的激活起主要作用（ FXRA），成纤维细胞生长因子19（FGF19）和G蛋白偶联的胆汁酸受体（TGR5）。胆汁酸可通过L细胞中TGR5受体的表达调节葡萄糖代谢，导致胰高血糖素样肽1（GLP-1）的释放。值得注意的是，新出现的证据表明，减肥手术后肠道微生物群的改变也与体重减轻有关。
2.5胆管功能
胆管的主要功能是携带胆汁分泌物。为了维持这一过程，肝实质细胞必须使用在窦状和管状细胞膜上的Na +依赖性转运系统将胆汁酸从门静脉血液有效地转运到胆汁中。在不同的消化阶段，肝细胞的功能随着它们的位置而变化。在禁食状态下，胆汁酸主要被门静脉周围的肝细胞摄取。相反，在进食状态期间，肝脏腺泡中的更多肝细胞参与胆汁酸摄取。胆汁酸合成主要发生在周围的肝细胞中。因此，门静脉周围肝细胞主要吸收和分泌再循环胆汁酸，而静脉周围细胞主要分泌新合成的胆汁酸。循环胆汁酸通过门静脉肝细胞的转运驱动大部分胆汁流动。
胆管上皮细胞胆管细胞在胆汁成分的分泌和吸收中起积极作用。参与该过程的转运蛋白包括胆汁盐转运蛋白以及负责从内腔摄取胆汁酸和葡萄糖的葡萄糖转运蛋白。胆管细胞具有促胰液素受体以及水通道蛋白-1水通道，其涉及介导离子和水分泌，其有助于在餐中将胆汁成分运输到肠中。促胰液素介导的反应涉及囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）的激活。因此，在囊性纤维化中，胆汁流量减少，导致肝损伤和纤维化。还有一些离子通道可以调节离子和水通道，可以部分弥补CFTR功能的不足。
另一方面，在小导管胆管细胞中，Ca2 +激活的信号传导途径似乎占主导地位。实际上，小管和胆管细胞中嘌呤能受体的激活通过跨膜成员16A（TMEM16A）诱导Ca2 +依赖性Cl-分泌，为分泌素刺激的cAMP依赖性导管液分泌提供了另一种途径。功能上，大导管cAMP依赖性胆管细胞更容易受损，而小导管胆管细胞更耐受损伤。在大导管胆管细胞损伤期间，小导管胆管细胞补充胆管上皮细胞。
2.6胆囊生理学
胆囊是位于肝脏下表面的梨形器官，位于右侧和方形肺叶之间的窝内。胆囊宽约3厘米，长7厘米，容量为30-50毫升。胆囊主要是储存库，其允许胆汁酸以高浓度，及时和受控的方式递送至十二指肠以溶解和促进膳食脂质的消化和吸收。胆囊还吸收水和离子，其吸收表面增加了许多倍。底和身体的后部在解剖学上分别与横结肠和十二指肠相邻。这种关系与重症急性胰腺炎有关，因为胆结石侵蚀形成瘘管，其内容物被排出。 Hartmann胆囊袋由于漏斗的下表面凸出而形成，漏斗靠近胆囊颈部。如果胆结石在他们容易发生的Hartmann囊中受到影响，它们会导致胆囊管阻塞，导致急性胆囊炎的发展。与Hartmann囊相关的极端炎症可导致邻近肝总管的外在压迫，引起胆汁淤积（Mirizzi综合征I型）。如果通过胆囊收缩的瘘管发展而使结石侵入胆总管，则胆总管结石会导致胆道梗阻（Mirizzi综合征II型）。
胆囊管长约4厘米，将胆囊颈连接到胆总管。胆囊颈部的粘膜形成Heister螺旋瓣，使其保持恒定打开​​;因此，当胆管远端的胆管闭合时，胆汁可向上传入胆囊。胆囊管是胆结石嵌塞的常见部位。
胆囊由胆囊动脉，右肝动脉的分支和末端动脉供给。这是相关的，因为胆囊的炎症可导致胆囊动脉的血栓形成，导致缺血，坏疽/坏死和胆囊穿孔。
胆囊的交感神经支配是通过腹腔轴，并与肝动脉和门静脉的分支一起移动。内脏疼痛，通常称为右肋下，右肩胛骨和上腹部区域，通过交感神经纤维进行。通过迷走神经的副交感神经支配调节胆囊运动。胆囊粘膜由柱状上皮细胞排列。在胆囊颈部，有管状泡腺，负责产生粘液。 Rokitansky-Aschoff窦是表面上皮的内陷，可以延伸穿过肌层。由于细菌淤滞和窦内的增殖，这些结构可能是炎症的来源。可以沿着胆囊窝的肝表面观察Luschka导管。它们将胆囊腔排入肝脏第5段的肝内胆管。这些导管是重要的，因为它们将在胆囊切除术时分开，并且如果不被识别，则导致胆汁泄漏到腹膜中。
2.7胆囊的先天性畸形
已经描述了许多胆囊异常。其中大多数没有临床意义，包括胆囊发育不全和发育不全以及双胆囊。有时胆囊异常可能导致胆汁淤滞，胆结石形成，胆囊憩室和胆囊隔膜等炎症。另外，已经描述了各种胆囊错位，其可能导致异常移动，使得胆囊易于扭转。胆囊也被发现在一个非常罕见的位置，如腹壁，镰状韧带，甚至腹膜后。
胆道闭锁（BA）是一种罕见的复杂疾病。描述了两种不同的形式。 Syndromic BA（又名胚胎型）占大约10-20％的病例，与其他先天性异常相关，如间断性IVC（下腔静脉），肠旋转不良，十二指肠门静脉，逆位，心脏缺陷，和多发性。这种类型的BA可能是由于在肝憩室从胚胎前肠分化期间发生器官发育期间的损伤并且与较差的结果相关。非综合征BA（又称围产期）可能在妊娠后期起源，并且运行不同的临床过程。早期发现可显著改善BA的预后。任何在14天后结合高胆红素血症的婴儿都必须排除BA。及时的专家手术（Kasai肝门肠吻合术）和肝移植相结合，在90％以上的患者中产生了良好的长期生存率。虽然腹腔镜Kasai门静脉造口术引起了极大的关注，但最近的一项研究表明，与更常规的手术相比，原生肝存活率和精算存活率方面的结果不太有利。
结论
胆汁系统为消化和吸收膳食以及消除胆红素和胆固醇提供重要的胆汁。如本章所述，根据本章所述的生理途径和解剖结构，先天性异常，胆道系统紊乱和肠肝循环的组成以及外科手术可以以可预测的方式改变胆道系统。了解胆道系统的功能以及肠肝循环将有助于临床医生更好地了解和管理由于疾病或外科手术而导致的该系统的改变。
参考：Surgical Diseases of the Pancreas and Biliary Tree |
