13.1简介
神经内分泌肿瘤（NETs）是瘤形成，其可以表现出一系列特征，例如神经肽的产生，大的致密核心分泌囊泡的存在，以及缺乏神经结构。 NETs可以在许多身体区域中找到，包括头部，颈部，肺部和腹部。 胃肠胰的（GEP）NETs可以起作用或不起作用，这取决于激素是否被分泌。虽然大多数NET是散发性的，但较小的部分可能与遗传综合征有关，例如多发性内分泌肿瘤（MEN），von Hippel-Lindau（VHL）和神经纤维瘤病（NF）。与其上皮细胞相比，NETs通常具有更好的结果。手术切除，从去核到标准胰腺切除术和淋巴结切除术，在这些病变的治疗中起着关键作用，即使在晚期疾病中也是如此。长期结果与疾病的分级相关。在GEP-NETs中，小肠NETs（Si-NETs）的发病率高于胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）[6]。本章重点介绍PanNETs的流行病学，临床和病理学方面，强调手术在这些肿瘤中的作用。
13.2 PanNETs的流行病学和危险因素
PanNETs是罕见的肿瘤，占所有胰腺肿瘤的<3％。尸检研究表明，这些肿瘤更常见，在接受尸检的患者中为0.8％至10％。据估计，美国PanNETs的发病率为每10万居民每年0.4人，每10万居民蚂蚁的患病率约为25-30。在过去的二十年中，由于横截面成像技术的广泛使用，PanNETs的表观发生率急剧增加了710％。已经调查了与PanNET相关的一些风险因素，尽管它们仍然很大程度上未知。糖尿病史和一级癌症家族史似乎与发生PanNETs的风险增加有关，同时有人提出酗酒和吸烟的可能作用，但这些仍未得到证实。
13.3病理学和病理生理学
PanNET通常根据与激素分泌过多相关的临床综合征的存在与否分类为功能性（F-PanNETs）或非功能性（NF-PanNETs）。大多数PanNETs表达神经内分泌标志物，例如突触素，神经元特异性烯醇化酶（NSE）和嗜铬粒蛋白A（CgA）。
不同类型基因的分子改变和过表达与PanNETs的发病机理有关。在40％的PanNETs中检测到了几种遗传改变，例如死亡域相关蛋白基因（DAXX）或ATR-X基因（ATRX）的突变。 DAXX或ATRX的丢失似乎与较短的存活率相关。 PanNETs表现出广泛的生物学行为和相关的预后。与胰腺癌相比，PanNET通常具有更惰性的行为，尽管60-70％的患者患有转移性疾病。 2010年，世界卫生组织（WHO）提出了PanNETs的分类，反映了基于扩散的分级系统以及传统的组织病理学诊断标准。已经提出了一种三级分级系统，其指定肿瘤为分化良好的PanNET或分化差的神经内分泌癌（PanNECs）。分化良好的PanNET进一步分为1级（Ki-67 <2％）和2级（Ki-67为2-19％），而PanNEC分为3级（Ki-67≥20）。最近，世卫组织更新了PanNETs的分类，新的分级系统将很快由Kloppel等人发表。在修订后的分类中，1级将包括Ki-67 <3％和2级a Ki-67 3-20％，而PanNEC将包括Ki-67> 20％。欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）和美国癌症联合委员会（AJCC）为PanNETs提出了两种不同的TNM分期系统。这两个系统在pT3和pT4的定义方面不同。 AJCC分类通过识别主要血管侵入来区分pT3和pT4，而ENETS分类基于肿瘤大小。一些作者表明，与UICC / AJCC / WHO 2010 TNM相比，ENETS分类在预测生存方面具有优势。
13.4分类和临床表现
功能性PanNETs（F-PanNETs）与激素分泌过多有关，如胃泌素，胰岛素和胰高血糖素。在F-PanNETs中，30-50％是产生胰岛素的PanNETs（胰岛素瘤），其导致低血糖症，其通常在葡萄糖给药时是可逆的。低血糖症可以通过'Whipple's triad'来诊断，其包括（1）与低血糖症一致的症状，（2）通过精确方法测量的低血浆葡萄糖浓度，和（3）当血浆葡萄糖水平升高时症状的缓解。产生胃泌素的肿瘤（胃泌素瘤）占F-PanNETs的20-40％。胃泌素瘤与Zollinger-Ellison综合征相关，其通常包括难治性消化性溃疡和分泌性腹泻。其他罕见的F-PanNETs包括VIPomas和胰高血糖素瘤。 VIPomas分泌血管活性肠多肽（VIP）并导致水样腹泻，低钾血症和胃酸缺乏症（WDHA综合征或Verner-Morrison综合征）。胰高血糖素瘤最常见的表现是称为坏死性迁移性红斑的皮炎。有时被称为'4Ds'综合征，胰高血糖素瘤也可能与糖尿病，抑郁症和深静脉血栓形成有关。不到5％的PanNETs是生长抑素，通常会产生几种非特异性和看似无关的症状，包括脂质过多（或腹泻），近期发病的糖尿病，胆石症，贫血，体重减轻和胃酸过多的特征，称为“生长抑素综合征”。
大多数患有局部无功能PanNETs（NF-PanNETs）的患者被偶然诊断。 NF-PanNETs的临床表现通常与它们的位置有关，并且由于它们的大小而具有质量效应。 当大型PanNET位于胰腺头部时，最常见的症状是黄疸，腹痛，呕吐和体重减轻。
尽管大多数PanNET偶尔发生，但其中近10％与遗传综合征有关。 这些遗传性综合征包括1型MEN（MEN1），VHL，1型NF（NF-1）和结节性硬化症复合体（TSC）。 这些患者通常更年轻，有内分泌失调的家族史。 原发性甲状旁腺功能亢进症，胰岛细胞瘤和垂体前叶肿瘤的组合是MEN1的特征。 在MEN1患者中，这些肿瘤通常是NF-PanNETs（30-80％），胃泌素瘤（50％）和胰岛素瘤（18％）。
13.5术前影像学和分期
高质量的横截面成像，例如计算机断层扫描（CT）和磁共振（MR）扫描，通常用于PanNET的分期。这两种技术在胰腺病变和肝转移的检测中具有高灵敏度。通常，PanNETs作为动脉期CT扫描的高血管化肿块（图13.1），在MR上的T2加权图像上具有高信号强度。在肝转移检测中，MR与CT扫描相比具有更高的灵敏度。内镜超声（EUS）有助于评估血管受累，对于通过细针穿刺（FNA）或活组织检查（FNB）实现某种诊断至关重要。除了横断面和内窥镜成像模式外，68-gall-positron发射断层扫描CT（68Ga-PET CT）常规用于我们机构的PanNETs患者。 68Ga-PET CT可以保证检测原发性PanNETs和可能的远处转移的最高准确度。特别是，68 Ga-PET CT对于低级和中级PanNET非常准确，而18-fludeoxyglucose（18FDG）CT对于高级PanNET / C更准确。形态学和功能成像技术与FNA或FNB的组合目前可以高精度地识别手术前的肿瘤分级，并促进更加量身定制的治疗策略。根据我们的经验，怀疑PanNETs患者的术前评估包括EUS + FNA和68Ga-PET CT的高质量成像（CT或MRI）。在选定的患者中，通常伴有晚期和/或疑似转移性疾病，联合68Ga-PET CT和18FDG-PET CT可有助于选择最佳治疗策略（图13.2）。
图13.1动脉期多排螺旋计算机断层扫描轴向切片显示胰头部血管NF-PanNET病变（用白色箭头标出）
图13.2描述疑似PanNET患者术前评估算法的流程图
13.6对网络的处理
13.6.1功能PanNETs：胰岛素瘤
胰岛素瘤是最常见的功能性PanNET。它们通常表现为一个小的，界限分明的孤立结节，可能出现在腺体的任何部位。大多数胰岛素瘤是低度恶性肿瘤，因此去核和/或实质保留程序（PSP），如中胰切除术（MP），可被视为治愈性治疗，具有5年无病生存期（DFS） ）率100％。
13.6.2局部疾病设置中无功能的PanNETs
随着偶然诊断，肿瘤大小和肿瘤分级是长期存活和复发的最有力的预测因子。根据这些数据，ENETS指南建议对<2 cm的偶然NF-PanNET患者进行主动监测而非手术。最近的系统评价表明，对无症状的小型NF-PanNET进行监测至少在选定的患者中是安全的，尽管现有研究的质量仍然太低而无法得出确切的结论。
无论原发肿瘤的大小和症状的消失，G2或G3 PanNET / Cs都应进行切除治疗。手术仍然是NF-PanNET> 2 cm患者的金标准。切除的类型取决于病变的位置。在有头部病变的情况下，Whipple的手术是首选治疗方法，而在尾体病变中建议进行远端胰腺切除术和脾切除术。无论手术类型如何，都应进行标准的淋巴结切除术。淋巴结切除术在PanNETs手术切除中的作用尚不清楚;然而，一些作者已经证明，淋巴结转移的存在与预后不良有关;因此，淋巴结切除术对疾病的分期非常有帮助，但没有证据支持延长淋巴结切除术。淋巴结转移的风险随着原发病灶的增大而增加。因此，应始终进行标准淋巴结切除术，该淋巴结切除术包括沿主要胰腺血管的胰周淋巴结清扫术。最近关于保守管理小型PanNET的作用以及节点参与PanNETs> 2 cm的风险的最新证据现在已经显着限制了PSP在NF-PanNET中的作用。包括去核和MP的这些程序现在仅限于患有小的，无症状的PanNET的患者，其中由于年龄小或患者的意愿而保守的方法是禁忌的。尽管在发生胰腺功能不全的长期风险方面有明显的益处，但PSP与标准胰腺切除术具有相似的发病率和死亡率。
13.6.3局部晚期和转移性疾病的非功能性PanNETs
在先进PanNETs存在的情况下规划可能的手术策略之前，应考虑肿瘤生物学和分级。在伴有器官或血管侵犯的G1-G2 PanNET中，积极的手术方法与生存获益相关。正如一些作者所证明的那样，无肿瘤切除边缘（R0切除）对于实现良好的长期存活至关重要。
大多数患者在诊断时有肝转移（LMs）（图13.3）。在可切除的原发肿瘤存在的LM患者中进行手术，G1-G2分级，估计死亡率<5％，腹膜沉积物缺失或腹外疾病。切除类型应考虑肝脏病变的数量以及患者病情和肝脏残余。如果符合标准，ENETS指南建议基于LMs分布的治疗算法。在存在可切除的肝转移的情况下，应始终尝试治愈性手术切除。在存在潜在可切除的疾病的情况下，包括栓塞门静脉或ALPPS（两阶段肝切除术与肝脏分离至门静脉结扎）的两步法是有效的选择。
图13.3多探测器计算机断层扫描轴向截面显示来自PanNET的高血管NF-bilobar肝转移（用白色箭头标记）
对不能切除的肝转移患者进行原发肿瘤或切除手术的切除仍有争议。尽管一些研究证明了原发性肿瘤切除患者的生存优势，但由于质量差和这些研究的回顾性设计，无法做出明确的建议。然而，由于PanNETs与LMs存在时的预期寿命相关，原发肿瘤的切除可能有助于症状控制和危及生命的并发症。
13.6.4肝移植
已经进行了肝移植（LT）用于症状控制，治愈的可能性和肿瘤负荷的消除。已提出具有不可切除的LM的NET的LT的特定标准，包括Ki-67 <5％，门体系统肿瘤引流年龄，年龄<55岁，在过去6个月中病情稳定，移植前R0切除，肝脏受累<肝脏总体积的50％，并且没有肝外疾病。移植的正确时机（例如，是否需要在一定时间内观察稳定的疾病）和选择标准，包括开发患者特异性生物标记物以识别从手术获得长期益处的人，仍然仍然存在争议。在限制性标准下进行转移性NET的肝移植可以保证良好的长期结果。患者的选择应考虑到不良结果的预测因素，如肝肿大，年龄超过45岁，以及任何与LT并发的切除量。基于良好患者选择的精心策划管理可使5年OS达到60％至80％，10年生存率为97％和89％。
13.6.5 MEN1综合征的PanNETs手术
手术适应症主要基于原发肿瘤大小。病变> 2 cm的患者暴露于较高的恶性风险。在这种情况下，手术仍然是NF-PanNETs> 2 cm的MEN1患者的首选治疗方法。关于NF-PanNETs≤2cm的患者的管理，一些作者表明这些肿瘤通常是惰性的，具有可忽略的肿瘤风险。因此，在初步诊断时对这些肿瘤进行手术治疗很少有理由支持“观望”态度。
胃泌素瘤通常与MEN1综合征有关。 LM的风险与原发病灶的大小有关，因此，如果生化诊断明确并且存在> 1 cm的病变，则始终建议进行手术切除。
MEN1相关胃泌素瘤的适当切除仍然是一个争论的问题。汤普森等人。提出了十二指肠胃十二指肠的单纯摘除术，通过纵向十二指肠切开术与肝动脉和胰周区域的淋巴结切除术以及体尾胰腺切除术（Thompson's程序）相关联。该方法的优点是保留胰头，避免与更高的发病率和死亡率相关的胰十二指肠切除术。另一方面，一些作者提出胰十二指肠切除术是MEN1中十二指肠胃泌素瘤的一线手术。在我们的机构中​​，我们强烈支持这种方法有两个原因。首先，大约90％的MEN1胃泌素瘤在十二指肠中出现，并且正常十二指肠粘膜中的增殖性胃泌素细胞是这些肿瘤的前体。其次，胰十二指肠切除术允许对绝大多数病例中涉及的胰周结节病变进行根治性治疗，并且其包括所谓的胃泌素瘤三角形的完全清除。
13.7未来方向
PanNETs的发病率显着增加，因此这些肿瘤的外科治疗越来越重要。 仍有未解决的问题，需要进行前瞻性随机临床试验，以便为许多有争议的问题提供答案，例如适当管理小型无症状PanNET以及手术治疗在高级形式中的作用。
参考：Surgical Diseases of the Pancreas and Biliary Tree |
