14.1简介
胆管癌是胆管上皮的原发性恶性肿瘤，是一种罕见的癌症，占所有胃肠道恶性肿瘤的3％。它是肝细胞癌（HCC）背后第二常见的原发性肝肿瘤，占所有肝胆恶性肿瘤的10-15％。胆管癌传统上根据其解剖位置分类：肝内或肝外。肝外疾病进一步分类为肺门或远端（图14.1）。肝内胆管细胞癌与肝门疾病的区别在于二阶胆管的累及，占所有诊断的5-10％。肝门部病变（也称为Klatskin肿瘤）是最常见的胆管癌类型，占所有既定诊断的60-70％。肝外胆管的远端病变（由胆囊管的插入定义）占所有诊断的20-30％。尽管这些病变存在于一系列疾病中，但它们被认为是不同的实体，因为它们在生物学，表现，管理和预后方面表现出显着差异。在本章中，我们将特别关注肝门部胆管癌的表现，治疗和预后。
图14.1肝内，肝门和远端胆管癌的解剖位置
14.2流行病学
胆管癌通常在第七个十年期间出现，很少在40岁之前出现。男性与女性的发病率较高（M：F比率为1.2-1.5：1），并且因地理区域而异。总体而言，发病率似乎随着时间的推移而增加，尽管评估肝内和肝外疾病的个体研究是相互矛盾的。由于多种原因，区分肝内和肝外胆管癌的流行病学和危险因素可能是困难的。首先，肝胆恶性肿瘤的罕见性质总体上需要许多基于人群的研究将胆管癌与其他恶性肿瘤（如HCC和胆囊癌）相结合。其次，胆管癌类型的分化在疾病晚期可能具有挑战性。此外，在国际肿瘤疾病分类（ICD-O）的第二版中的编码修订导致许多肺门病变的错误分类为肝内而非肝外。
全世界胆管癌的发病率最高的是泰国东北部，其中男性为每10万人中有113人，女性为每10万人中有50人。这与发达国家的年龄标准化发病率形成鲜明对比，发病率似乎低50至100倍。例如，欧洲的年龄标准化率低于每10万人1.5个，而在澳大利亚，男性和女性的年龄标准化率分别为0.2和0.1 / 100,000。在美国，监测，流行病学和最终结果（SEER）计划的最新数据表明，2000至2005年间，肝内胆管癌的年发病率为每10万人0.58例，肝外胆管癌的年发病率为0.88 / 100,000。鉴于上文讨论的在基于人群的研究中区分肝内和肝外胆管癌的困难，发表的随时间推移的发病趋势难以解释。例如，虽然许多研究报告肝内疾病的发病率增加，肝外疾病稳定或减少，但其他研究报告两者的发病率稳定，而另一些研究则报告了相反的趋势。
图14.2 2000年至2009年间美国肝外胆管癌模型发生率的地理变异
胆管癌的发病率因地理位置而异，并且在很大程度上被认为是继发于该疾病的风险因素的变化。例如，在泰国东北部，胆管癌的高发率与该地区流行的肝吸虫麝后睾吸虫的感染密切相关。在美国，肝外胆管癌的发病率在东北部和中西部上部以及西南部和太平洋地区最高（图14.2）。虽然西南和太平洋地区的高比率可能与生活在这些地区的亚洲人和太平洋岛民的人口增加有关，但东北和中西部上游的增长率仍然不明朗。
14.3风险因素
虽然大多数胆管癌是散发性的，但已报道了几种危险因素。尽管已经提出了许多机制，但鉴于疾病的罕见性，对恶性转化生物学的详细了解并不为人所知。因此，关于既定和可能的风险因素的大部分知识来自回顾性的基于人群的研究。
表14.1肝内胆管癌和肝外胆管癌的证据风险因素（CCA胆管癌，CI置信区间，MA荟萃分析，CC病例对照，IH肝内，EH肝外;研究参考请参见原始出版物）
胆管癌的公认风险因素包括寄生性胆道感染，胆道疾病如胆总管囊肿和原发性硬化性胆管炎，肝脏疾病如肝内胆管结石和病毒性肝炎和毒素。其他提出但不太成熟的风险因素包括肥胖，糖尿病，炎症性肠病，遗传多态性，吸烟和饮酒（表14.1）。公认的和提出的风险因素中的共同主题是慢性胆道炎症。
麝后睾吸虫和华支睾吸虫是远东和东南亚流行的寄生肝吸虫。人类是最终的宿主，通过食用生鱼，腌制或未煮熟的鱼来感染。成虫与胆管粘膜有关，除了胆管癌外还与胆管癌，胆囊炎，阻塞性黄疸，胆管炎和肝肿大等多种肝胆疾病有关。大量研究报道了吸虫感染和胆管癌之间的强烈关联。 Shin及其同事最近进行的一项荟萃​​分析报告，肝吸虫感染中胆管癌的发生汇总相对风险为4.8（95％置信区间[CI] 2.8-8.4）。
胆总管囊肿是胆管树的先天性囊性扩张。随着时间的推移，这些病变会发展为胆汁淤滞和胰酶反流，从而导致慢性炎症，并可促进恶变。 胆总管的囊肿根据解剖位置分为五种类型，I型（单发，梭形，肝外）和IV（肝内和肝外）与胆管癌的关联最强。患有胆总管囊肿的成人中有10％至30％将被诊断为恶性肿瘤。 Welzel及其同事的一项病例对照研究报告了与肝外胆管癌的关系，报告的优势比为47.1（95％CI 30.4-73.2）。
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种自身免疫性疾病，可引起胆汁淤积和慢性胆道炎症，最终导致肝内和肝外胆管狭窄。据报道，PSC中胆管癌的发病率为8-13％。诊断患有胆管癌的PSC患者通常比散发性疾病患者年轻，并且诊断通常在PSC诊断的一年内进行，大多数情况下。
其他肝胆疾病，如结石病，毒素和肝炎，也与胆管癌有关。 Lee及其同事进行的一项单机构病例对照研究报告，肝胆管结石患者肝门部胆管癌的比值比为胆总管结石的16.5（95％CI 1.8-146.3）和9.4（95％CI 1.1-79.7）。在Welzel的研究中，胆总管结石的优势比为34.0（95％CI 26.6-43.6）。 Thorotrast是1960年以前使用的一种致癌性放射性造影剂，与胆管癌的发展密切相关，暴露患者的风险增加了300倍。虽然慢性病毒性乙型肝炎和丙型肝炎，肝硬化和酒精也被认为是肝内胆管细胞癌的危险因素，但人们对其与肝外胆管癌的关系知之甚少。由于数据混杂，胆管癌与其他提出的风险因素（如吸烟，糖尿病，肥胖和遗传多态性）之间的关联不太清楚。
14.4病理学
尽管肝门部胆管癌发病机制的详细机制仍在阐明，但最近的研究已经突出了可能在恶性转化中发挥作用的某些基因突变。例如，已经在高达94％的肿瘤抑制基因染色的切除标本中鉴定出p53的突变。与其他胃肠道癌症类似，多达60％的标本报告了K-ras突变，更有可能在肿瘤大于3 cm的患者和淋巴结转移患者中发现。与发病机理有关的其他突变包括C-myc，Bcl-2，BRAF，NRAS，EGFR，APC，DPC4 / Smad4和E-钙粘蛋白。然而，重要的是要注意，在个体肿瘤样本中鉴定的特定突变差异很大。
肿瘤标本的病理分析产生三种不同的肝门部胆管癌形态亚型：硬化，结节和乳头状（图14.3）。硬化性肿瘤最常见，占标本的70％，而乳头状肿瘤很少见，占5-10％。这些亚型的鉴赏是必要的，因为每个亚型在解剖学上是不同的并且可以对手术技术和患者预后具有重要意义。经常在脐部发现的硬化性肿瘤是坚硬的并且引起胆管的环形厚度，具有纵向和径向浸润。因此，这些病变可侵入周围的神经组织和血管，导致输卵管炎症和纤维化。另一方面，虽然坚固的结节性胆管癌也会生长为不规则的结节，这些结节会突出到管腔内。具有两种亚型特征的标本被称为“结节性硬化”。通常在远端胆管中发现并且很少在肝门处的乳头状肿瘤是柔软且易碎的息肉状肿块，其通常由明确定义的柄产生。这种生长模式允许乳头状肿瘤在腔内自由移动并扩张导管（与具有通常收缩导管的浸润性生长模式的亚型相反）。乳头状肿瘤具有最佳预后，因为这些肿瘤通常具有良好分化的组织学，侵入性较小且更易于切除。因此，术前识别乳头状（与非乳头状）肿瘤是重要的，因为它可能导致外科医生在技术考虑方面更具攻击性。
图14.3肝门部胆管癌的形态学亚型例子：（a）结节性硬化和（b）乳头状
图14.4引起肝门胆管癌的腺癌的三种常见分化的例子：（a）胰胆管，由非典型腺体浸润的导管组织鉴定，与致密的促纤维增生基质相关; （b）肠道，其特征是含有粘蛋白细胞质液泡的非典型浸润腺体; （c）胃，其特征是存在胃型粘膜与泌酸细胞的明显区域
图14.4（续）
在显微镜下，大多数肝门部胆管癌是中度或分化良好的腺癌，其特征在于在可塑性基质中由可变炎症反应包围的小管或腺体。肿瘤细胞是柱状或立方形的，具有中等量的透明或嗜酸性细胞质并且通常是小核。组织学分级由腺体或管状分化程度决定，≥95％对应于分化良好的等级，<50％或<40％对应于低分化等级，取决于所使用的分类系统（美国大学）病理学家或世界卫生组织分别）。绝大多数腺癌是产生粘蛋白的，尽管胰胆分化是最常见的，但肠或胃分化也是可能的。由于特征经常重叠，因此有时很难区分组织学类型的腺癌（图14.4）。免疫组织化学上，几乎所有肝门部胆管癌都染色细胞角蛋白（CK）7，大多数（80％）也表达CK20。其他组织学类型很少见，包括腺鳞癌，鳞状细胞癌，透明细胞癌，印戒细胞癌，乳头状癌，小细胞（燕麦细胞）癌，未分化癌，癌肉瘤，平滑肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤。
14.5分类
随着时间的推移，已经设计了许多分类和分期系统来帮助评估和管理肝门部胆管癌患者。准确确定可切除性和疾病分期对于确定将从切除术中受益的患者至关重要，同时保留晚期疾病患者的发病率。虽然早期系统侧重于肿瘤位置的解剖学分类，但后续研究未能证明与生存有关。因此，最近的系统将重点放在疾病的临床和病理方面，以更好地预测可切除性和存活率。
第一个肝门部胆管癌分类方案由Bismuth和Corlette于1975年出版，并于1992年更新。该系统根据近端胆管内的解剖位置和输卵管浸润程度将肿瘤分为四种类型（图14.5）。 I型病变涉及分叉远端的共同肝管，而II型病变涉及右肝管和左肝管的分叉但不延伸到肝内管。 III型病变也涉及分叉但延伸到右侧（IIIa）或左侧（IIIb）肝管。 IV型病变涉及分叉并且双侧延伸至次级胆管基底或是多灶性的。尽管最初设计用于帮助确定可切除性，但缺乏关于血管包裹和肝形态的详细信息限制了其在这方面的使用，而缺乏关于区域和远处转移的信息限制了其预测预后的能力。实际上，最近的多篇报道未能显示Bismuth-Corlette分类与生存之间的关联（表14.2,14.3,14.4和14.5）。
图14.5 Bismuth-Corlette分类I至IV类型
表14.2 Blumgart分类的T阶段
表14.3选择的病例系列的生存结果，包括手术切除超过100个肝门部胆管癌肿瘤（参考，见原始出版物）
为了解决这些局限性，美国癌症联合委员会已经设计了包含临床预后信息的分期系统
表14.4肝门部胆管癌患者接受手术治疗意向的条件存活
注意：每列代表从手术日期起存活/过去的实际时间，而每一行代表存活额外时间的存活估计值。 例如，如果患者已存活3年，则存活至5年的概率为53.2％
表14.5肝门部胆管癌切除术患者常见的手术特异性并发症及相关治疗
（AJCC）和日本胆道外科学会（JSBS）。最近修订的第八版AJCC分期系统利用传统的肿瘤，淋巴结转移（TNM）模型，是世界上最常用的分期系统。肿瘤（T）根据肿瘤是否局限于胆管（Tis或T1），侵入周围脂肪组织或邻近肝脏的薄壁组织（T2a或T2b），侵入门静脉分支或肝动脉（ T3）或双侧血管受累或单侧血管伴有继发性胆道根管受累（T4）。淋巴结病（N）按转移性疾病的数量分类，其中1-3个转移淋巴结为N1，而四个或更多转移淋巴结为N2。远处转移的存在是M1疾病。使用该信息，患者被分为四个阶段之一，以通过预后区分患者（表14.6）。虽然最近的一些研究支持了第七版的预后价值，但其他研究质疑其准确性。例如，de Jong及其同事提出，与AJCC第七版T标准相比，肿瘤浸润深度可能更好地预测患者预后。
表14.6美国癌症联合委员会第8版肝门胆管癌预后组
重要的是，尽管第7版与以前的版本相比已大大改变，将肝门和远端胆管癌分为不同的分期亚组，但最近对第8版的修改进一步提高了预后准确性。首先，Tis的定义扩展到包括高级胆管上皮内瘤变，并且从T4类别中移除了双侧二阶胆道根部侵袭。此外，节点类别被重新分类，不再关注节点位置（肝十二指肠或腹膜后），而是由所涉及节点的数量来定义。此外，预后阶段组被修改：T4肿瘤现在被认为是IIIB（以前是IVA），N1现在是IIIC（以前是IIIB），而N2类是IVA（表14.6）。
另一种TNM分期系统由JSBS于1981年提出，最近更新至2003年的第五版。在此分期系统中，T和N分类中包含其他详细信息，以提高预后准确性。 T分类包括根据胆管壁的组织学标志的侵入深度，穿透到邻近结构的距离（以毫米为单位）和肿瘤的宏观外观，而N分类包括节点和肿瘤的位置。肿瘤（表14.7）。由此产生的分期系统复杂且难以使用，因此尽管研究表明与目前的AJCC系统相比改善了预后准确性，因此尚未在日本以外广泛采用。
虽然上述分期系统可以准确地预测存活率，但是两者都没有被证明能够准确且一致地预测可切除性。鉴于治愈性切除仍然是与延长生存期相关的唯一疗法，多位作者试图设计分类方案以协助术前确定可切除性。 Gazzaniga及其同事的分类，最初于1985年提出，试图通过外周受累程度来区分肿瘤（图14.6）。 Blumgart及其同事报告的一种替代系统，在考虑到肿瘤位置，胆管和门静脉受累以及肺叶萎缩后，将患者分为三个T期中的一个，试图扩大Bismuth-Corlette分类（表14.2）。虽然随后对两种分类的研究都报告了可切除性的准确预测，但它们与预测的生存率的关联不太清楚。
表14.7日本肝纤维胆管癌胆道手术分期会，第5版
表14.7（续）
m入侵仅限于粘膜; fm入侵局限于纤维肌层，ss侵犯局限于浆膜下; se浆膜表面的侵袭; si侵入浆膜以及其他器官或结构的入侵; hinf0无直接侵入肝脏，或直接侵入限于肝内胆管的纤维肌肉层; hinf1直接侵入肝内导管和/或肝实质的纤维肌肉层，侵入深度不超过5 mm; hinf2直接侵入肝实质，其侵袭深度为5 mm或以上但不超过20 mm; hinf3直接侵入肝实质，其侵入深度为20毫米或以上; panc0没有侵入下胆管的纤维肌肉层; panc1入侵下胆管和/或胰腺实质的纤维肌层，其侵袭深度不超过5mm; panc2入侵胰腺实质，其侵入深度为5 mm或更大但不超过20 mm; panc3侵入胰腺实质，其侵袭深度为20 mm或更深; pv0无入侵门静脉; pv1入侵外膜; pv2入侵媒体，pv3入侵内膜; a0无肝动脉侵犯; a1外膜的侵犯; a2入侵媒体; a3侵入内膜; LN淋巴结; H（ - ）无肝转移; H（+）肝转移; P（ - ）无腹膜转移; P（+）腹膜转移; M（ - ）无远处转移; M（+）远处转移
14.6临床表现
肝门部胆管癌患者的临床表现很大程度上取决于肿块的解剖位置，肿瘤大小和胆道阻塞程度。虽然大多数肝门部胆管癌患者无症状，但少数患者首先会出现非特异性症状，如疲劳，体重减轻，厌食和腹痛。因此，除非偶然发现，否则很少发现早期发现的肿瘤。随着肿瘤的发展和胆道梗阻的发展，患者将逐渐变得黄疸，这是90％以上患者的症状。相关症状可能包括恶心和呕吐，瘙痒，脂肪萎缩和胆红素尿症。发烧是罕见的，通常发生在胆管炎的情况下，在严重的情况下也可能伴有寒战，低血压和精神状态改变。
与临床表现相似，体格检查的阳性结果在很大程度上取决于胆道梗阻的程度。 虽然通常无痛，但患者可能偶尔会出现腹部压痛。 随着阻塞的进展，患者会出现巩膜黄疸和黄疸皮肤，严重的瘙痒可能导致多处皮肤脱落。 肝肿大可能是可以理解的，并且在后期阶段，肝脏触诊可以显示出坚定的一致性。 虽然胆囊通常不可触及，但可触及的胆囊（Courvoisier's征）的存在可能表明肝门肿瘤或远端胆管癌的远端延伸。
图14.6 Gazzaniga分类的阶段
肝门部胆管癌患者的实验室评估通常会揭示胆道梗阻的生化证据。最常见的异常是结合的高胆红素血症，这可能与碱性磷酸酶，γ谷氨酰转肽酶和氨基转移酶的升高有关。来自美国和法国的大型单机构系列报告平均血清胆红素水平分别为5.7 mg / dL（肝门部胆管癌）和17.8 mg / dL（肝外胆管癌）。在晚期，可能存在转移性疾病和营养不良的生化证据，例如贫血，低白蛋白血症，脂溶性维生素缺乏，凝血酶原时间升高和乳酸脱氢酶异常，红细胞沉降率和C-反应蛋白。
14.7术前评估
14.7.1初步评估
任何出现肝门部胆管癌症状或体征的患者都需要进行全面评估。除了完整的病史和物理和基础实验室评估外，目前的国家综合癌症网络（NCCN）指南建议获得血清肿瘤标志物，以建立胆管造影的基线高质量横断面腹部成像并评估血管侵犯（理想情况下）如果需要，在进行胆管支架术之前）和胸部计算机断层扫描以评估转移性疾病。在选择的情况下考虑的其他研究包括双重超声，具有细针抽吸的内窥镜超声和具有18-氟脱氧葡萄糖的正电子发射断层摄影术。
肝门部胆管癌中潜在升高的血清肿瘤标志物包括碳水化合物抗原19-9（CA 19-9）和癌胚抗原（CEA）。在没有PSC的患者中，CA 19-9值> 100 U / ml的敏感性为53％，而鉴别胆道恶性肿瘤与非恶性肝病和良性胆管狭窄的特异性分别为76％和92％。在同时诊断为PSC的患者中，虽然研究相互矛盾，但敏感性（67-89％）和特异性（80-89％）可能会增加。 PSC患者的较高临界值（> 180 U / ml）可提高特异性（98％），对敏感性影响不大（67％），而CA 19-9（> 180 U / ml）升高与CEA升高相结合（> 5.2 ng / ml）将灵敏度提高到100％，特异性为78.4％。另一方面，CEA的敏感性和特异性差异很大，据报道分别在33-84％和33-100％之间。回顾性分析肝门部胆管癌患者的CA 19-9和CEA已经报道了增加肿瘤标志物水平和更晚期疾病之间的关联。然而，10％的患者可能是Lewis抗原非生产者，因此不会分泌CA 19-9。此外，必须记住，CA 19-9和CEA可以在多种胃肠道，胰腺和妇科恶性肿瘤中升高，因此，必须在所有可用的临床和诊断信息的背景下仔细解释异常。
尽管不推荐用于肝门部胆管癌的靶向评估，但双重超声（DUS）常用于评估腹痛和胆道梗阻，因为它具有可用性，方便性和成本（图14.7）。除了识别诸如肝细胞和胆结石疾病等症状的非恶性原因之外，DUS可以定义胆道梗阻的位置，可以识别胆管肿块和可能的延伸并且可以显示导致脑叶萎缩或对侧肥大的门静脉受累。在阻塞性黄疸患者中，DUS在确定梗阻部位的敏感性和特异性分别为94％和96％。在Hann及其同事报道的一项评估肝门部胆管癌患者超声检查的研究中，DUS分离出87％的患者胆管肿瘤。此外，在进行手术的患者中，超声检查准确地确定了94％的病例中胆管受累的全部程度，并且在86％的病例中正确识别了门静脉受累。然而，必须指出的是，这些发现发生在专门的研究方案中，并且双重超声的灵敏度和特异性高度依赖于操作者。因此，每当怀疑肝门部胆管癌的诊断时，都需要更详细的腹部成像。
图14.7胆管汇合处肝门部胆管癌（边缘用+表示）的双层超声图像（LHD左肝管，RHD右肝管，PV门静脉，IBD肝内胆管）
14.7.2横断面成像
多排螺旋CT对比增强螺旋计算机断层扫描（MDCT）通常用于在肝门部胆管癌患者中获得高质量的横断面成像。 MDCT可用于确定胆道梗阻，肿瘤扩展，血管受累，肝叶萎缩，区域性淋巴结病和远处转移的位置。 MDCT的具体发现取决于肿瘤的形态（图14.8）。硬化性肿瘤表现为局灶性增厚的导管壁，使管腔闭塞，并且大部分（80％）相对于肝脏过度衰弱。结节性肿瘤被鉴定为具有周边边缘增强的低衰减肝门肿块，并且尺寸和生长模式使得难以辨别胆管系统中的确切起源。乳头状肿瘤被视为导管内软组织肿块，其相对于肝脏是低衰减的，并且这些病变通常在胆道系统内多次或散布。 MDCT诊断肝门部胆管癌的敏感性和准确性均在近期系列中均大于90％。在一个这样的系列中，MDCT报告的门静脉侵犯准确率为96％，肝动脉侵犯为93.3％，纵向侵犯为96％。此外，可切除性预测的敏感性，特异性和准确性分别为95.7％，82.1％和90.7％。然而，多篇报道表明，MDCT检测淋巴结和远处转移的准确性要低得多（<60％）。
图14.8肝门部胆管癌的计算机断层扫描图像：（a）肝内胆管扩张的浸润性肺门肿瘤（箭头）的轴向（左）和冠状（右）图像; （b）轴向图像显示肺门下方的结节型肿瘤（箭头）（Bismuth-Corlette I型）
磁共振成像（MRI）和磁共振胆胰管造影（MRCP）是肝门部胆管癌患者的横断面成像的替代方法。与MDCT相比，MRI技术可以产生多种增强序列，可以更好地区分所涉及的软组织（胆管，血管，肝实质和周围脂肪）。在MRI / MRCP上，肿瘤在T1加权图像上呈现轻度至中度低信号（与肝实质相比），在T2加权图像上呈等信号至轻度高信号（图14.9）。 67项研究的荟萃分析显示，MRCP检测胆道恶性肿瘤的敏感性和特异性分别为88％和95％。与MDCT类似，在一份报告中，MRI诊断动脉或门静脉侵犯的准确率为89％，定义可切除性的准确性范围为72％至83％。 Park及其同事对肝外胆管癌的MDCT和MRI / MRCP进行了直接比较，并报告预测次级胆道汇合的准确率为MRI / MRCP的90.7％和MDCT的85.1％（p> 0.05）。大量研究报道了MRI / MRCP与浸润性胆管造影（内镜或经皮）之间的诊断等效性，因此，MRI / MRCP在很大程度上取代了这些测试，用于当前实践中的诊断评估。
图14.9肝门部胆管癌的磁共振成像：（a）汇合处不规则导管壁增厚（箭头）的冠状T2加权像; （b）肝门肿块的二维磁共振胆管造影图像（箭头）
尽管关于其性能的研究是混合的，但是在肝门部胆管癌的评估中也可以考虑正电子发射断层扫描（PET）。敏感性报告范围为59％至92％，报告的敏感性降低为小（<1 cm），浸润（对比肿块形成）和肝门（对肝内或远端）肿瘤。另一方面，据报道，在所有胆管癌类型的队列中，PET的特异性高达93％。此外，尽管PET可准确检测远处转移（敏感性范围为56％至100％），但淋巴结转移的检测较差（敏感性范围为12％至42％）。此外，PET的使用受限于慢性胆道炎症状态，如胆管炎和PSC（假阳性增加），以及继发于氟脱氧葡萄糖摄取减少的粘液性肿瘤患者（假阴性增加）。
14.7.3内镜和经皮评估
虽然非侵入性，高质量的横断面成像通常足以诊断肝门部胆管癌，但可能需要通过内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）或经皮肝穿刺胆管造影术（PTC）进行有创胆管造影，以减轻梗阻或获得梗阻。组织活检。然而，重要的是要注意，在阻塞患者的整个胆管系统的评估中，两种方式都是有限的：ERCP可能无法向近端评估，而PTC可能在远端受限。此外，随着它们的使用，出现了并发症的非常重要的风险，包括胰腺炎，出血，胆管炎和胆漏。因此，模态的选择通常取决于机构和患者。关于胆管造影的相关发现包括突然的，不规则的和偏心的胆管狭窄伴近端胆管扩张，或偶尔可能在具有乳头状形态的肿瘤的腔内显示移动肿块。 ERCP和PTC的准确度均为95％，灵敏度和特异性分别为75-85％至70-75％。如果需要组织活检并且侵入性胆管造影不成功，则使用细针抽吸（FNA）的内窥镜超声（EUS）是可用于辅助诊断的另一种技术。据报道，该技术的敏感性和特异性分别为77-89％和100％，但阴性预测值较低（29％），这意味着不能排除恶性肿瘤的诊断。此外，具有经腹膜FNA的EUS具有显着的腹膜转移风险（一项研究中为86％），并且该技术的表现可能使患者不能考虑进行后续治疗（肝移植）。因此，只应考虑计划非手术治疗的患者。
14.7.4术前评估和未来肝脏残余
除确认诊断和评估疾病程度外，肝门部胆管癌患者的术前评估还必须确定患者耐受潜在治疗的能力。可能影响患者程序风险的重要因素包括总体健康状况和共病情况，表现状况和可用的社会支持。此外，如果考虑将重要的肝脏切除作为治疗计划的一部分，术前评估还需要评估潜在的未来肝脏残余（FLR）。
对肝功能的完整评估应包括合成功能的信息以及与所提出的切除相关的肝脏分布的解剖学信息。在没有阻塞的情况下，可以通过测量血清胆红素和白蛋白，血小板计数和凝血酶原时间（国际标准化比率）来确定合成肝功能，而血清氨基转移酶和碱性磷酸酶的测量可以提供对先前或正在进行的肝损伤的了解。肝细胞疾病还开发了评分系统，例如Child-Pugh评分和终末期肝病模型（MELD），以帮助评估肝功能和肝切除术后发病率和死亡率的风险。患者认为Child-Pugh A级和MELD评分<9的患者切除后肝功能衰竭的风险较低。评估定量肝功能的另一种替代方法是吲哚菁绿（ICG）清除率测试。 ICG是一种水溶性惰性阴离子化合物，被肝细胞选择性吸收和排泄。测量15分钟循环中保留的百分比（ICG-R15）可以估计肝功能，水平> 15％表明肝切除术后并发症的高风险。其他代谢定量肝功能检查，如半乳糖消除能力，很少用于评估合成功能，但超出了本章的范围。无论使用何种测试，在机械性胆道梗阻的情况下都应谨慎解释结果，并应更加重视解剖学评估。
术前容量评估很重要，因为功能能力依赖于患者并且不能在肝脏内均匀分布。目前，CT vol-umetry是FLR解剖学评估最常用的方式。在该技术中，使用三维重建软件来确定总肝脏体积，并且通过减去由所提出的切除划分的体积来估计FLR。估计FLR的替代方法需要使用基于体表面积的数学公式。但是，这些并未广泛使用。在健康肝脏患者中，FLR体积≤20％是肝功能不全的强预测因子，因此是术后肝功能衰竭和死亡的重要危险因素。另一方面，患有已知肝病的患者肝功能不全的风险显着增加。因此，应仔细选择这些患者，FLR应为40％或更高。如果肝脏疾病的存在或严重程度存在不确定性，可以进行额外的调查。虽然由于其侵入性质而不常规使用，但这些包括用于患病实质的组织学分析的经皮活检，用于评估静脉曲张疾病的上胃肠道内窥镜检查以及通​​过静脉造影测量门静脉楔压。无论用于体积评估的技术如何，外科医生必须意识到解剖体积不一定与合成功能相关，因此必须在所有可用的临床和诊断信息的背景下仔细解释每个结果，以确定最佳管理方法。
14.8到达诊断和管理计划
巩固肝门部胆管癌的诊断需要仔细考虑所有可用的临床信息。详细的病史和体格检查，以及所示的额外定向评估，将有助于确定主要腹部手术的医疗适用性。完整的实验室和成像评估对于分期疾病，评估肝功能和规划手术方法至关重要。虽然活检可能有助于选择的患者，特别是那些患有不可切除疾病的患者，但这不是必需的。在不确定或非诊断病理的情况下，即使没有组织诊断，外科医生也应考虑在适当选择的具有可疑病变的患者中进行切除。在作者的实践中，MRCP是诊断和手术计划的首选成像方式。在高胆红素血症大于7 mg / dL的患者中，实现胆道引流（内窥镜或经皮，可行）进行减压。一旦充分减压至低于7mg / dL，就进行CT容量测定以确定FLR。在肝功能正常且FLR≤20％的患者中，进行门静脉栓塞（PVE）。一旦通过成像确认剩余肝段的充分肥大，就安排摘除。
14.9管理
肝门部胆管癌的成功治疗管理需要外科肿瘤学家，肿瘤内科医师，放射肿瘤学家，胃肠病学家以及诊断和介入放射科医师进行深入的多学科合作。准确分期疾病和全面评估整体健康状况，合并症和表现状态对于确定适当的循证治疗计划至关重要。术前优化可能需要控制胆道梗阻和/或PVE的临界或FLR不足。在被认为具有可切除疾病的患者中，具有负边缘的手术构成一线治疗。虽然不是标准治疗，但可以考虑对临界或可疑的可切除性患者进行新辅助治疗。选择无法切除肿瘤的患者和患有PSC的患者可能有资格进行正位肝移植，应在评估初期转诊至移植中心。患有局部晚期或转移性疾病的患者应参考胃肠病学或介入放射学考虑胆道减压，然后早期咨询医学和放射肿瘤学，以考虑确定性化学疗法和/或放射疗法。最终，针对个体患者采取的管理方法将高度依赖于肿瘤和患者的特定特征，可用的专业知识和机构资源。鉴于肝门部胆管癌的罕见性，如果提供者或机构无法应对管理的复杂性，则应在评估的早期考虑选择性转诊至高容量中心。
14.9.1术前治疗
肝门部胆管癌患者的术前准备可能需要胆道减压来缓解梗阻症状并降低围手术期风险。此时，几乎没有关于血清胆红素的理想水平或减压持续时间的证据，以指导临床医生进行术前管理。此外，很少有随机对照试验评估肝门部胆管癌术前胆道引流。 2002年对随机和非随机研究评估恶性胆道梗阻常规术前引流的荟萃分析报告，接受引流的患者术后并发症发生率增加，最近对肝门部胆管癌的非随机研究进行了系统评价，证实了这一点。和胰头恶性肿瘤的随机试验。因此，不建议常规术前胆道引流，但普遍认为在下列情况下引流是合适的：有症状性黄疸或胆管炎的患者，肝或肾功能不全或严重营养不良的状况，作为全身治疗的辅助和为PVE做准备。
胆汁引流可以在内部（通过ERCP）或外部（通过PTC）完成，每种都有优点和缺点。虽然内部引流可防止胆肠循环中的胆汁流失，并且可能对患者更容易，但它会导致无菌胆管系统的污染，并且由于肿瘤的位置和延伸而在技术上具有挑战性。结果，它经常不允许选择性胆管引流并且可能不能充分地排出近端胆管系统。内镜引流的并发症包括胆管炎，出血，十二指肠穿孔和急性胰腺炎。另一方面，PTC的外部引流更具侵入性，但允许近端和选择性胆管引流，更好地描绘内膜肿瘤扩散，并且在肝门部胆管癌中具有更高的技术成功率。经皮引流的并发症包括闭塞和管功能障碍，胆管炎，门静脉损伤和血栓形成，胆汁瘤和血友病。尽管先前认为转移性肿瘤种植在PTC之后很少见，但最近的系列研究显示率高达5.2％，尽管对生存率没有影响。肝门部胆管癌内外引流的回顾性研究是混合的;虽然有些人报告了相同的成功率和并发症，但其他人则认为内镜手术方法的围手术期并发症发生率较高。评估各种类型恶性胆道梗阻的内部和外部方法的随机对照试验产生了不同的结果。虽然目前还没有结果，但目前正在对肝门部胆管癌患者进行内镜与经皮入路的随机试验。最终，所选择的方法高度依赖于患者和肿瘤特征以及机构资源和专业知识，并且因机构和国际而异。
由于术后肝功能不全和衰竭的风险增加，估计FLR低于30-40％的患者应考虑PVE。 PVE技术通常需要通过经皮经肝方法将栓塞材料注射到选定的门静脉分支中。常用的栓塞材料包括纤维蛋白胶，聚多卡醇泡沫，明胶海绵，金属线圈和氰基丙烯酸酯。 PVE后常见的并发症包括腹部不适，发热和恶心或呕吐（栓塞后综合征），而罕见的并发症包括胆管炎，肝脓肿，门静脉血栓形成或血肿和血管损伤。 PVE最常在延长右侧肝切除术之前进行，因为超过90％的患者经历了4或5至8段的栓塞。多项综述报道FLR肥大的范围为8％至37％，而临床成功（定义为切除）从85％到96％不等。大多数中心在PVE之后等待4-6周来重新评估FLR，尽管各个中心之间的等待时间可能不同。尽管肝门部胆管癌中没有随机试验证据，但多项研究报道，接受PVE治疗的患者围手术期发病率和死亡率以及长期中位生存期相当于肝脏体积充足的患者，而未接受PVE治疗的FLR患者则相同。比接受手术的类似患者更糟糕。如果技术上成功的PVE后的肥大程度≤5％或新的FLR≤20％，大多数作者同意手术应被视为高风险并且可能是禁忌的。
14.9.2手术切除
具有阴性边缘的手术切除是医学上合适的肝门部胆管癌患者的治疗选择，因为它提供了治愈和长期存活的最佳机会。不幸的是，由于其阴险的生长和缺乏早期症状，许多患者出现晚期疾病，排除了切除。在考虑切除的患者中，必须完成对合并症，性能状态，合成肝功能和FLR的详细术前评估，以确定主要手术的总体适应性，并估计发病率和死亡率的个体化围手术期风险。
许多作者建议，在切除肝门部胆管癌之前，应常规进行分期腹腔镜检查。最近的研究表明，近50％接受手术治疗的患者在手术时发现无法切除的疾病或转移。因此，大约14-41％的腹腔镜检查显示转移（肝脏或腹膜）排除了剖腹手术，最近对这些研究的汇总分析报告了27％的收率（95％CI 17-37％）。在这种情况下的探索性腹腔镜检查包括评估腹膜，肝脏和大网膜。可以切开较小的网膜来检查腹腔淋巴结，并且可以切除所识别的任何淋巴结病（腹腔或肝十二指肠）。另一方面，对局部不可切除性的评估在腹腔镜检查中是困难的，因此这种决定最好通过高质量成像在术前进行。近端胆管受累，并发肺叶萎缩和动脉受累（如果存在）的程度最终决定完全切除的可行性。
肝门部胆管癌手术的主要目标是切除阴性边缘。现代系列表明，当实现负边缘（R0）时，中位数和5年生存率可以增加两倍。因此，随着时间推移检查肝门部胆管癌手术特征的研究表明，在现代医学实践中，有限的肝外胆管切除术率有所下降（1974 - 1988年68％的手术治疗占14％，这一点并不奇怪在2004-2014）。所进行的切除类型由肿瘤的解剖位置以及胆管和血管受累的近端和远端范围决定。术中冰冻切片经常用于帮助确定清晰的边缘。如果无法获得额外的明显边缘，则远端胆管阳性的存在应该促使考虑进行胰十二指肠切除术以进行完全切除。虽然可以安全地进行肝脏，肝外胆管切除术和胰十二指肠切除术，但通常会增加并发症，因此应谨慎进行。有时需要获得额外的近端胆管边缘，虽然困难，但可以通过进一步切除近端胆管系统来完成。近端胆管切缘的切除最终受到导管口径的限制。尽管在目前的实践中经常使用，但迄今为止关于额外的生存益处尚不清楚。
图14.10根据铋 - Corlette类型的肝门部胆管癌的建议手术
Bismuth-Corlette分类系统有助于手术计划（图14.10）。一般而言，肝外胆管系统的有限切除已被证明可增加R1或R2切除的可能性，因此应避免肝门部胆管癌，除非选择明显定位的肝脏空肠吻合术I型病灶（图14.11）。在这种情况下，应获得术中冰冻切片以确认清晰的近端和远端边缘。在这一小部分患者之外，大多数肝门部胆管癌患者应进行左侧或右侧肝切除术，肝外胆管切除术和淋巴结切除术。尽管一些研究尚未证实淋巴结切除术的生存获益，但沿胆囊管，胆总管，肝动脉和门静脉切除淋巴结对于准确分期至关重要（图14.12）。由于预后极差，腹腔，周围或主动脉旁（N2）节点的疾病证据通常被认为是切除的禁忌症。
通常，肝切除的侧向性取决于近端胆管受累的程度，但也必须考虑肝叶萎缩和血管受累。由于左肝管的肝外长度增加，右侧切除通常可以改善胆道损伤，因此I型，II型和IIIa型病变通常考虑延长右肝切除术，而左侧肝切除术通常用于类型IIIb病变（图14.10）。此外，应进行常规尾状叶切除术以提高生存率并减少局部复发，因为尾状叶与肺门的紧密接近可通过局部延伸导致肿瘤受累。虽然可以考虑将IV型病变的一部分患者用于右侧或左侧三部分切除术，但是这些患者在其临床评估的早期也应该考虑用于移植方案。
图14.11肝外胆管造口切除术治疗肝外胆管癌
图14.12肝门部胆管癌的淋巴结：（a）N1淋巴结包括胆囊管，胆总管，肝动脉和门静脉淋巴结（＃1-3）; （b）N2淋巴结包括腹腔动脉，周围，主动脉周围和肠系膜上动脉淋巴结（＃4-7）
在作者的实践中，值得注意的是一些重要的术中技术考虑因素。不常规使用“无接触技术”，其需要常规门静脉切除术。相反，对于血管受累的病例，应考虑门静脉切除，因为通过门静脉切除术实现R0切除可以实现长期存活。是否应该将常规门静脉切除作为“无接触”技术的一部分进行，这是一个更具争议性的问题，并不是许多肝脏外科医生普遍进行的。在手术早期，肿瘤的全部范围被定义为在进行切除之前评估血管受累。传统的切除禁忌症用于指导术中可切除性的确定，包括主要门静脉受累或包裹，肝动脉或门静脉分支双侧受累，双侧继发胆管自发受累，单侧肝动脉受累，对侧静脉或胆管受累和远处淋巴结肿大或转移的证据。很少考虑非标准切除，例如有限的肝切除术或中央肝切除术。并且在大多数情况下，在肝实质切除期间在肝内进行胆管的横切。
联合血管切除术治疗肝门部胆管癌的作用尚不明确。尽管门静脉切除术已显示导致术后30天和90天死亡率增加，但最近的一项荟萃​​分析报告，门静脉切除术组患者门静脉切除术的患者存活率相同且未接受门静脉切除术。 。因此，考虑到成功的R0切除的存活益处，应在适当选择的其他可切除的患者中考虑门静脉切除。另一方面，肝动脉重建尚未显示可提高生存率，并且与发病率和死亡率增加有关。因此，这不被视为标准做法。
如果在开放性手术中首先感染不可切除或转移性疾病，则可以考虑根据患者的年龄，合并症，表现状态和预期寿命进行胆肠旁路的性能。目前，没有随机数据可用于指导该决定，但最近的观察数据表明没有生存获益和更高的并发症发生率。鉴于肿瘤的肝门位置，手术旁路技术通常需要暴露近端肝内胆管系统。左肝管可以通过脐裂或韧带或通过左侧段的部分切除（Longmire手术）暴露。右叶的旁路可以对右前部或后部的导管进行。通常，区段III旁路是优选的，除非技术上不可行或左叶是萎缩性的或与肿瘤有关。
如上所述，R0切除术为肝门胆管癌患者的长期生存提供了最佳机会。然而，最近的研究表明只有25-35％的患者存在可切除的疾病。据报道，所有肝门部胆管癌患者的总体5年生存率高达30％，而晚期和转移性疾病患者的5年生存率估计为5-10％。在接受切除术的患者中，5年生存率在高度选择的患者中接近53％（表14.3），中位生存期为34个月（范围13-64个月）。当患者按切除状态分层时，估计的预后显着改善。对于接受边缘阴性（R0）切除的肝门部胆管癌患者，文献中的中位数和5年生存率分别为27至58个月和27-47％。相反，在正在进行边缘切缘阳性（R1或R2）切除的患者中，结果显着恶化：中位数和5年生存率分别为12至21个月和0至23％。不幸的是，切除术后的复发率在50％到70％之间，而切除术后转移率（有或没有局部复发）高达40％。尽管有这些严峻的统计数据，最近对肝门部胆管癌切除术后条件生存的分析令人鼓舞。这种类型的分析可以更准确地估计长期存活率，因为它表明随着存活期的增加，存活概率也会提高。例如，虽然精算总生存率从4年时的26.6％下降到手术后8年时的9.9％，但3年条件生存率从1年时的35％增加到手术后5年时的54.4％（表14.4和图14.13） ）。
14.9.3肝移植
在无法切除的肝门部胆管癌患者和同时诊断为PSC的患者中，新辅助放化疗随后原位肝移植已经发展成为适当选择的患者的首选治疗方法。 虽然早期的移植研究报告了许多中心5年生存率低于30％的惨淡生存率，但最近采用术前外照射放疗（EBRT）和5-氟尿嘧啶（5-FU）化学增敏的方案引起了人们对该方法的新兴趣。 使用这种管理策略，高度选择的患者的5年无复发和总体存活率报告为65％至82％，等于并超过成功接受R0切除的患者的存活率。
图14.13所有接受肝门部胆管癌治愈性手术的患者的3年精算和条件生存率的比较
2006年，联合器官共享网络公布了肝移植患者肝门部胆管癌中MELD异常点的标准化标准。同时诊断为PSC的患者也包括在大多数方案中，因为多焦点肝内疾病和广泛的输卵管纤维化的存在经常妨碍成功切除。事实上，与单独切除相比，该队列中肝脏移植的研究报告了改善的结果和存活率。许多中心常用的排除标准包括：（1）转移性疾病（淋巴结，多灶性或肝外），（2）既往恶性肿瘤<5年，（3）既往腹部放疗，（4）不受控制的感染，（5）既往切除术或直接肿瘤活检和（6）肿块> 3 cm。在最近一项大型前瞻性多中心研究中，25％的患者总体退出方案，平均辍学率每3个月增加11.5％。疾病进展是大多数患者辍学的原因。这些包含和排除标准对于理解非常重要。无法切除的肝门部胆管癌患者可以早期转诊到移植中心，不必要的组织活检（例如EUS和FNA）或不明智的切除手术可能会阻止其他合格的患者考虑移植。
虽然特定的新辅助治疗方案在不同中心之间有所不同，但标准治疗包括总剂量为4500 cGy的EBRT（每天两次，每次250 cGy，持续3周），同时输注5-FU持续时间。接下来是口服卡培他滨维持的腔内近距离放射治疗加强（铱-192种子）（2000mg / m 2体表面积，两次分剂量，持续2周，每3周一次，直至移植）。虽然以前使用过低剂量近距离放射治疗，但最近的方案采用了2-4个部分的1200-1600cGy的高剂量近距离放射治疗。新辅助放化疗后的大多数并发症是各种组织的放射毒性的后果，如疲劳（41％），胃十二指肠溃疡（34％）和胃肠动力障碍（18％），以及门静脉（23％）和肝动脉（12％）脆性导致狭窄和/或血栓形成。虽然许多中心在移植之前和移植之间进行分期手术，但有些中心在移植期间完成了这一步骤。许多中心将定期对肝动脉和外胚层的淋巴结进行活检，因为阳性结果将排除移植。此外，术中胆管冷冻切片用于确定胰十二指肠切除术对远端胆管R0切除的需要。鉴于可能更高的发病率和围手术期死亡率，应考虑联合肝切除和胰十二指肠切除术。
14.9.4非手术管理
 
不幸的是，由于晚期疾病，大多数患者不符合治愈性切除的条件。化学疗法，放射疗法和光动力疗法等非手术疗法传统上保留用于辅助治疗和晚期或不可切除疾病的病例。然而，最近的研究已经开始研究这些治疗在新辅助治疗中的潜在用途。
由于肝门部胆管癌最常见于局部区域，因此建议对边缘和淋巴结阳性的患者进行辅助治疗。历史上，5-FU（单独或组合）是胆道恶性肿瘤中研究最广泛的化学治疗剂。经常组合使用的药剂包括顺铂，阿霉素，表柔比星和丝裂霉素C.然而，0％至40％的应答率和2％至12个月的中位存活率导致对其他药剂的研究。最近，吉西他滨单独或通常与铂剂如顺铂或奥沙利铂组合，已经有利于胆管癌的辅助用途。不幸的是，目前，指导辅助治疗建议的证据很少，因为很少有随机试验报告，大多数回顾性研究很少，包括多种类型的胆道恶性肿瘤。虽然有两项关于肝门部胆管癌患者单独辅助化疗的小型回顾性研究报告存活率有所提高，但目前唯一可获得结果的随机对照试验报告5年无生存获益。然而，目前正在进行许多临床试验，评估辅助化疗在胆道恶性肿瘤中的应用，或尚未得出结果。
同样，辅助放疗（最常见的是EBRT）的研究显示混合结果，并受到大小和异质性的限制。最近对胆道恶性肿瘤辅助治疗的荟萃分析报道，单独辅助放疗没有统计学意义。因此，联合化疗和放射治疗目前是首选的辅助治疗方法。该建议得到了辅助放化疗的荟萃分析以及混合胆道恶性肿瘤的多项回顾性研究的支持，提示接受R1切除术后接受辅助治疗的患者的生存率与接受R0切除术且无其他辅助治疗的患者相似治疗 。此外，最近报道的一项辅助性卡培他滨和吉西他滨单臂II期试验，随后在胆道恶性肿瘤中进行卡培他滨化放疗（SWOG s0809）证实了可行性，并且报告在接受R0和R1切除术的患者中2年生存率没有差异（67％vs分别为60％）。
类似的治疗方案用于无法切除和转移性肝门部胆管癌的患者。在不能进行移植的无法切除的患者中，据报道，有或没有腔内近距离放射治疗的确定化学放射治疗可改善局部疾病控制。一项针对放射治疗（短距离治疗和EBRT）和引流与单独引流的小型随机试验报告放射治疗组的生存率有所改善（12.9对9.9个月，p <0.05）。
由于对空肠重建的放射毒性风险，放射疗法通常不用于切除术后复发的情况，而是仅进行化学疗法。局部晚期，复发和转移性肝门部胆管癌的首选化疗方案由晚期胆道癌（ABC）-02试验的结果决定，这是一项III期研究，评估吉西他滨和顺铂与吉西他滨单独治疗晚期胆道疾病的患者恶性肿瘤。作者报道，联合组显着改善了中位生存期（11.7对8.1个月，p <0.001），无进展生存期和肿瘤控制。最近评估添加靶向治疗的随机II期临床试验，例如西妥昔单抗和西地尼布等，对于不可切除，复发或转移性疾病的患者产生了令人失望的结果。
在肝移植方案之外，目前几乎没有证据支持在肝门部胆管癌中使用新辅助治疗。两例新辅助吉西他滨化疗的病例报告成功地报告了先前无法切除的肿瘤的分期和切除，导致至少18个月无复发生存。然而，对28例患者新辅助吉西他滨的回顾性研究显示，新辅助治疗组的中位生存率降低，并建议在可切除的患者中进行新辅助治疗。一项关于新辅助EBRT的小型回顾性研究表明ERCP后植入转移的控制得到了改善。两项关于新辅助治疗的研究评估了在不可切除的患者中使用EBRT和5-FU进行放化疗，并报告R0切除率为92％至100％。此外，多项研究报道了光动力疗法在新辅助治疗中的安全性和实用性。因此，此时，虽然肝门部胆管癌的新辅助治疗不是标准的，但是当在切除之前需要潜在的肿瘤下降时，可以考虑选择具有晚期疾病的患者。
最近已提出光动力疗法（PDT）作为不可切除的肝门部胆管癌的可能治疗方法。在该方法中，全身施用无毒的光敏化药物并优先被肿瘤细胞摄取。两或三天后（取决于所施用的药物），通过内窥镜程序在腔内施用高能激光。光敏剂的光活化导致氧自由基的形成，其通过细胞凋亡引起肿瘤细胞的破坏。在PDT之前，实现了内胆减压以减轻阻塞，并且进行胆管镜检查以确定肿瘤延伸的精确位置。 PDT的并发症包括光毒性，胆管狭窄和胆管炎。在无法切除的肝门部胆管癌的情况下，许多回顾性研究报道，当PDT和引流与单独引流相比时，中位生存天数（范围130-270天），胆管减压和生活质量显着改善。两项比较PDT和引流与单独引流的随机试验证实了这些结果。在Zoepf及其同事的研究中，PDT组的中位生存期为630天，而排水期仅为210天（p <0.05）。此外，与化疗和引流相比，PDT和引流的前瞻性研究显示1年生存率显着提高。很少有研究检查过PDT在佐剂和新辅助治疗中的应用。一项针对肝门部胆管癌新生儿PDT的小型II期研究报道，R0切除率为100％，1年无复发生存率为83％。总体而言，PDT在治疗大多数肝门部胆管癌患者中的作用有限。
14.9.5肝门胆管癌的缓解
由于大多数患者存在局部晚期或不可切除的疾病，因此姑息治疗是肝门部胆管癌的重要组成部分。除了在医学上适当的患者中考虑上述全身治疗之外，所有患有不可切除疾病的患者的缓解应该关注生活质量，症状控制和胆道梗阻的缓解。该队列中的胆道减压可以通过内窥镜，经皮或手术方法实现。选择的方法在很大程度上取决于肿瘤的解剖学考虑，患者的医疗适应性以及可用的机构资源和专业知识。
如果在手术前确定存在局部晚期或转移性疾病，则优选微创方法（内窥镜或经皮）。方法的选择是有争议的，因为目前解决这个问题的证据是混杂的。尽管内镜与经皮方法的早期随机试验表明，通过内窥镜方法，塑料支架的成功率更高，死亡率更低，随后的一项试验报道了通过使用自体扩张金属支架获得更高的治疗成功率和中位生存期。 - 方法。随后的回顾性研究支持了后一种发现。尽管塑料支架成本较低，但肝门部胆管癌的随机证据表明，塑料支架置入导致胆管炎发生率较高，失败并需要再次介入治疗。最近的指南建议在预期寿命超过3个月的患者中姑息性地使用自膨式金属支架，而塑料支架术的预期寿命不超过3个月。虽然之前的报道断言25％肝脏体积的引流是实现充分控制阻塞性症状所必需的，但最近的研究表明≥50％是最好的。尽管回顾性报告不一，但评估单侧与双侧引流的唯一随机试验报告技术成功率增加（89％对77％，p = 0.041），并发症发生率降低（19％对27％，p = 0.026）和单侧引流的胆管炎（9％vs。17％，p = 0.013）。目前的建议表明，只要实现充分引流，两者都是可以接受的。
14.10围手术期护理和结果
肝门部胆管癌的手术和非手术治疗需要有针对性的多学科合作以及对这些患者复杂护理的机构承诺。肝门部胆管癌的手术即使在最健康的患者中也具有高风险，并且需要不断警惕地检测并发症以使患者免于可能导致死亡的多米诺骨科并发症。
虽然结果随着时间的推移有了显着改善，但肝门部胆管癌手术后并发症仍然很常见（表14.5）。与1974年至1988年的患者相比，2004年至2014年间出现的患者年龄较大，更有可能患有III型和IV型铋肿瘤。肝外胆管切除术的并发主要肝切除率有所增加，有限胆道切除率有所下降。随着技术和手术技术的改善，术中出血量和输血率随着时间的推移显着下降，R0切除率增加（2004 - 2014年为82％，1974-1988为26％，p <0.001），且发病率（41％vs。76％，p <0.001）和死亡率（4.4％vs。26％，p <0.001）已显示出实质性改善。
最近出版的机构系列突出了现代（2000年以后）发病率和死亡率的风险。正如预期的那样，手术相关的并发症取决于手术的类型;肝外胆管切除联合主要肝切除术比单纯胆管切除术有更大的并发症风险。最近的机构系列表明75-85％的肝门部胆管癌切除术包括主要的肝切除术。文献报道的并发症发生率为31％至63％，死亡率为0％至8％。除了一般的术后并发症和与全身麻醉相关的并发症外，肝门部胆管癌手术后的重要手术特异性并发症包括胆漏，血肿，腹腔积液和脓肿，胆管炎，门静脉血栓和肝功能不全。肝门部胆管癌手术后最常见的并发症是术后液体收集和脓肿，据报道分别发生在21.8％和18.6％的病例中。
肝门部胆管癌切除术后的并发症必须及时确定，因为诊断延迟可能导致脓毒症，肝功能衰竭，多系统器官衰竭并最终死亡（表14.5）。流感收集，脓肿和胆管炎等传染性并发​​症应采用早期抗生素治疗和源控制治疗。应该首先开始覆盖革兰氏阳性，肠内革兰氏阴性和厌氧细菌的广谱抗生素，并且随着临床改善，随后可以根据先前收集的培养物的灵敏度进行调整。经常通过经皮经腹引流可以获得源控制，但是在腹膜炎，血液动力学不稳定或不能通过引流获得源控制时必须考虑再次手术。经皮经腹引流无法控制的胆漏可能需要经皮经肝胆管造影术，穿过漏气和内外引流支架。无法通过经皮手段控制的大量胆漏和引起腹膜炎或血液动力学不稳定的胆漏可能需要手术重新探查。根据时间和临床情况，肝脏边缘的术后出血可以通过复苏和输血的保守治疗来治疗，或者可能需要重新探查以确定最终控制。肝功能不全最好通过早期识别和最佳支持疗法来控制。在这种情况下，重症监护室设置中的管理将是理想的。应优化液体平衡和营养，并应通过早期目标导向治疗解决肝功能恶化的迹象，如凝血病和血小板减少症。应完成彻底的诊断评估，以排除可逆性原因（胆道梗阻，门静脉血栓形成）的可逆性原因，并应避免使用所有肝毒性药物。
14.11未来方向
尽管在肝门部胆管癌的生物学理解和临床管理方面取得了实质性进展，但仍存在许多尚未解决的问题。进一步改善肝门部胆管癌患者的长期生存需要更好地了解恶性进展的分子机制，这将有助于开发更有效的全身治疗用于新辅助和辅助治疗。如上所述，光动力疗法是一种有前途的新疗法。在胆管癌患者中正在积极研究多种靶向药物，例如酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼，西妥昔单抗和索拉非尼，以及血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗等。主动免疫治疗是早期实验阶段胆管癌的另一种潜在治疗方法。最后，与整个肿瘤学的个性化医疗的一般趋势相一致，更全面地阐明肝门部胆管癌的遗传机制可能最终允许使用专门针对个体肿瘤的独特基因突变的全身治疗方案。
参考：Surgical Diseases of the Pancreas and Biliary Tree |
