芬太尼

临床资料

芬太尼（也称为Fentanyl）是一种阿片类药物，可用作止痛药，也可与其他麻醉药物一起使用。芬太尼如是非法制造的，用作娱乐性药物，通常与海洛因或可卡因混合使用。它起效快，效果通常持续不到一两个小时。在医学上，芬太尼通过注射，皮肤贴剂，鼻腔喷雾剂或口腔使用。

常见的副作用包括呕吐，便秘，镇静，精神错乱，幻觉和与协调不良有关的伤害。严重的副作用可能包括呼吸减少（呼吸抑制），血清素综合征，低血压，成瘾或昏迷。 2016年，由于过量使用芬太尼和芬太尼类似物，美国发生了2万多例死亡，其中有一半报告与阿片类药物相关的死亡。芬太尼主要通过激活μ-阿片受体起作用。它比吗啡强约100倍，而一些类似物如卡芬太尼则强约10,000倍。

芬太尼首先由Paul Janssen于1960年制造，并于1968年在美国批准用于医疗用途。2015年，全球医疗保健使用1,600公斤（3,500磅）。截至2017年，芬太尼是医学中使用最广泛的合成阿片类药物。世界卫生组织的基本药物清单是卫生系统所需的最有效和最安全的药物。对于100微克的小瓶，发展中国家的平均批发成本为0.66美元（2015年），而在美国，该数量的价格为0.49美元（2017年）。

目录
1 医疗用途
1.1 静脉和鞘内注射
1.2 补片
1.3 鼻内
1.4 舌下
1.5 锭剂
1.6 其他
2 不利影响
2.1 过量
3 药理学
3.1 生物体液中的检测
4 历史
5 社会与文化
5.1 法律地位
5.2 公共卫生咨询
5.3 娱乐用途
5.4 召回补片
5.5 品牌名称
5.6 成本
5.7 值得注意的死亡
5.8 用作失能剂
5.9 用于死刑
6 兽医用途
7  参考文献

医疗用途
静脉注射和鞘内注射
静脉注射芬太尼通常用于麻醉和镇痛。在麻醉期间，它通常与催眠药如异丙酚一起使用。它还与苯二氮卓（例如咪达唑仑）组合施用，以产生用于诸如内窥镜检查，心脏导管插入术和口腔外科手术或急诊室的程序的镇静。它还用于治疗慢性疼痛，包括癌症疼痛。

芬太尼有时作为脊髓麻醉或硬膜外麻醉的一部分进行鞘内麻醉，用于硬膜外麻醉和镇痛。 由于芬太尼的高脂溶性，其效果比吗啡更局部化，一些临床医生更喜欢使用吗啡来获得更广泛的镇痛效果。

补片


芬太尼透皮贴剂，释放速度为12微克/小时，在人的手臂上。
芬太尼透皮贴剂用于慢性疼痛控制。贴剂通过在48至72小时内将芬太尼缓慢释放通过皮肤进入血液，从而实现持久的疼痛控制。剂量基于贴剂的大小，因为通常，透皮吸收率在恒定的皮肤温度下是恒定的。吸收率取决于许多因素。体温，皮肤类型，体脂肪量和贴片的放置可能会产生重大影响。不同制造商使用的不同输送系统也会影响个体吸收率。在正常情况下，补片将在12至24小时内达到其全部效果;因此，芬太尼贴片通常配有速效阿片类药物（如吗啡或羟考酮）来治疗突破性疼痛。

目前尚不清楚芬太尼是否可以缓解神经性疼痛患者的长期疼痛。

在姑息治疗中，透皮芬太尼具有明确但有限的作用：

人们已经对已经持续吞咽困难的其他阿片类药物产生了稳定作用，并且不能耐受皮下给药等其他肠外途径。
中度至重度肾功能衰竭的人。
口服吗啡，氢吗啡酮或羟考酮的麻烦副作用。
必须注意防止外部热源（如阳光直射，加热垫等）的使用，这些热源在某些情况下会引发过多药物的释放并导致危及生命的并发症。

Duragesic于1995年7月17日首次获得荷兰药品评估委员会的Beoordeling van Geneesmiddelen学院批准，在一系列成功的临床试验后，以及10月27日的25,50,75和100μg/ h配方，2004年，12μg/ h（实际上是12.5μg/ h）配方也获得批准。 2005年1月28日，美国食品和药物管理局批准了第一次使用25,50,75和100μg/ h芬太尼透皮系统的通用配方（由Mylan Technologies，Inc。制造;品牌名称Duragesic，由Alza Corp制造） 。）通过FTC同意协议破坏Alza公司治疗突发性慢性疼痛的垄断可能性。在某些情况下，医生指示人们一次应用多个补丁，提供更广泛的可能剂量。例如，一个人可以通过同时施用一个12.5μg贴剂和一个25μg贴剂来处方37.5μg剂量，或者取决于（最大）100μg/ h贴剂的大尺寸，多剂量通常用于剂量超过100μg/ h，例如两个75μg/ h贴剂，可提供150μg/ h剂量方案。虽然通常所指的剂量率为12/25/50/75/100μg/ h，但“12μg”贴剂实际上释放12.5μg/ h。它被设计为释放25μg/ h剂量贴剂的一半剂量。

截至2009年7月，Duragesic贴片的构造已从凝胶袋和膜设计改为“药物粘合剂基质设计配方”，如处方信息中所述。这种结构使得非法使用芬太尼更加困难。

储存和处置
芬太尼贴剂是少数可能特别有害的药物之一，并且在某些情况下是致命的，只有一剂，如果由处方用药者以外的人使用。未使用的芬太尼贴剂应保存在儿童视线和触及范围之外的安全位置，例如上锁的柜子。

当补丁无法通过药物回收计划处理时，建议对芬太尼补片进行冲洗，因为这是将它们从家中移除的最快和最可靠的方法，因此它们不会伤害儿童，宠物和其他不打算使用它们的人。

鼻内


芬太尼鼻喷雾剂，每次使用强度为100mcg。
鼻内芬太尼的生物利用度约为70-90％，但由于鼻孔凝结，吞咽吞咽和给药不正确而有一些不精确性。对于急诊和姑息治疗，鼻内芬太尼的剂量分别为50,100和200μg。在急诊医学中，在约900名院外患者的前瞻性观察研究中证实了鼻内芬太尼的安全给药，副作用率低，并且具有良好的减轻疼痛作用。

在儿童中，鼻内芬太尼可用于治疗中度和重度疼痛，并且耐受性良好。

舌下
胃肠道迅速溶解并通过舌下粘膜吸收，以提供快速镇痛。芬太尼是一种高度亲脂性的化合物，舌下吸收良好，耐受性良好。这些形式对突破性癌症疼痛发作特别有用，其通常起效快，持续时间短且强度严重。

含片


芬太尼棒棒糖的包装和实例，400微克。
芬太尼锭剂（Actiq）是棒棒糖形式的棒状芬太尼固体制剂，其在口腔中缓慢溶解以进行透粘膜吸收。这些含片适用于耐阿片类药物的个体，可有效治疗突发性癌症疼痛。它也被用于非癌症相关疼痛患者的突破性疼痛，但这种应用是有争议的。该单位是一种浆果味的锭剂，用于擦拭在脸颊内侧的粘膜表面上，在舌头和牙龈下面和上面的粘性表面，以迅速将芬太尼释放到系统中。当锭剂在15分钟内食用时最有效。大约25％的药物通过口腔粘膜吸收，导致快速起效，其余的被吞咽并在小肠中吸收，起效更慢。锭剂效果较差，整体吞咽时效果较慢，因为尽管小肠有良好的吸收，但仍存在广泛的首过代谢，导致口服生物利用度约为33％，而正确使用则为50％（25％） ％通过口腔粘膜，25％通过肠道）。

Actiq由制药公司Cephalon在塑料棒上生产;这提供了药物可以保持其放置的方式，同时它以类似于舌下丁丙诺啡/纳洛酮薄膜条的方式在口腔中缓慢溶解以吸收穿过颊粘膜。 Actiq锭剂含有2克糖（8卡路里）。 Actiq与牙齿腐烂有关，一些用户以前没有牙齿问题，牙齿缺失，在美国，许多用户已经开始使用自己的Facebook页面来教育用户关于Actiq芬太尼弹出器引起的严重牙齿问题以及起诉Cephalon要求赔偿。

2006年9月，巴尔制药公司发布了一种通用的芬太尼锭剂。

美国空军在阿富汗的Pararescue战斗医生使用芬太尼棒棒糖对IED爆炸和其他创伤造成的战斗伤亡。将手杖粘在手指上，将锭剂放在人的脸颊上。当足够的芬太尼被吸收时，（镇静的）人通常会让棒棒糖从口腔中掉落，表明足够的镇痛作用并且在某种程度上减少了过量使用和相关风险的可能性。

其他
一些给药途径如鼻腔喷雾剂和吸入剂通常导致较高血液水平的起效较快，这可以提供更直接的镇痛作用，但也会产生更严重的副作用，特别是在过量使用时。 与口腔或口腔选择相比，其中一些器具的成本高得多，可能无法通过边际效益来证明。 鼻内芬太尼似乎与静脉注射吗啡同样有效，并且优于肌肉注射吗啡用于治疗急性住院疼痛。

芬太尼患者控制的透皮系统（PCTS）正在开发中，其旨在允许人们通过皮肤控制芬太尼的施用以治疗术后疼痛。

不利影响


美国每年过量死亡，以及一些涉及的药物。 在2017年估计的72,000多人死亡中，最大的增长发生在与芬太尼和芬太尼类似物（图表中的合成阿片类药物）有关的死亡人数中，超过29,000人死亡。


美国每年死亡涉及其他合成阿片类药物，主要是芬太尼。
芬太尼最常见的副作用（超过10％的人）包括腹泻，恶心，便秘，口干，嗜睡，精神错乱，衰弱（虚弱），出汗，以及较少（3至10％的人）腹痛，头痛，疲劳，厌食和体重减轻，头晕，神经质，幻觉，焦虑，抑郁，流感样症状，消化不良（消化不良），呼吸短促，通气不足，呼吸暂停和尿潴留。芬太尼的使用也与失语症有关。

尽管芬太尼是一种更有效的镇痛剂，但与吗啡相比，芬太尼往往会引起较少的恶心，以及较少的组胺介导的瘙痒。

持续释放芬太尼制剂，例如贴剂，可能产生意外的延迟呼吸抑制。突然呼吸抑制的确切原因尚不清楚，但有几个假设：

身体脂肪减少的人体内脂肪室的饱和度（患有癌症，心脏病或感染引起的恶病质的人可以减掉80％的体脂肪）。
早期的二氧化碳潴留导致皮肤血管舒张（释放更多的芬太尼），伴随酸中毒，减少芬太尼的蛋白质结合，释放出更多的芬太尼。
减少镇静，失去阿片类药物毒性的有用早期预警信号，并导致接近呼吸抑制水平的水平。
芬太尼的作用持续时间有时被低估，导致医学背景下的伤害。 2006年，美国食品和药物管理局（FDA）开始调查几起呼吸道死亡病例，但英国的医生直到2008年9月才被警告芬太尼的风险。美国食品和药物管理局于2012年4月报告说有12名幼儿死亡，12名更多因严重意外暴露于芬太尼皮肤斑块而患病。

芬太尼的治疗指数为270。

过量
另见：阿片类药物过量


芬太尼。 2毫克。大多数人的致命剂量。
2014年7月，英国药品和保健品监管机构（MHRA）发布了一项警告，指出意外接触透皮芬太尼贴剂可能会对生命造成危害，尤其是儿童，并建议将它们折叠，粘合剂面，在丢弃之前。贴剂应远离儿童，儿童过量服用芬太尼风险最大。

在美国，芬太尼和芬太尼类似物在2017年造成29,000多人死亡，比前四年大幅增加。

芬太尼过量服用死亡在2015年9月被宣布为加拿大公共卫生危机，并且仍然是一个重大的公共卫生问题。 2016年，加拿大不列颠哥伦比亚省的致命芬太尼过量死亡人数平均每天2人。 2017年1月至4月期间，在不列颠哥伦比亚省，死亡率超过100％，超过368例过量死亡。

芬太尼已开始进入海洛因和羟考酮，最近也开始使用可卡因。

药理
另见：阿片类药物§药理学

芬太尼通过其对阿片受体的激动作用提供了其他阿片类药物的一些典型作用。根据Meyer-Overton相关性，其相对于吗啡的强效力很大程度上归因于其高亲脂性。因此，它可以更容易地穿透中枢神经系统。

检测生物液体
可以在血液或尿液中测量芬太尼以监测滥用，确认中毒的诊断，或协助进行法医学死亡调查。商业上可获得的免疫测定通常用作初始筛选测试，但色谱技术通常用于确认和定量。在使用药物治疗的人中，血液或血浆芬太尼浓度预计在0.3-3.0μg/ l的范围内，在醉酒的人中为1-10μg/ l，在急性过量的受害者中为3-300μg/ l。喷雾质谱（PS-MS）可用于样品的初始测试。

历史
芬太尼最初是由Paul Janssen于1959年在其相对新成立的Janssen Pharmaceutica的标签下在比利时合成的。它是通过筛选类似于哌替啶（哌替啶）的化学物质来开发阿片类药物活性的。芬太尼的广泛使用引发了柠檬酸芬太尼（通过以1：1的化学计量比组合芬太尼和柠檬酸形成的盐）的产生。芬太尼柠檬酸盐于1968年作为全身麻醉剂进入医学用途，由McNeil Laboratories以商品名Sublimaze制造。

在20世纪90年代中期，Janssen Pharmaceutica开发并引入了Duragesic贴剂的临床试验，Duragesic贴剂是一种惰性酒精凝胶的形成，注入了选择芬太尼剂量，用于在48至72岁期间持续给予阿片类药物。小时。经过一系列成功的临床试验，Duragesic芬太尼贴片被引入医疗实践。

在贴剂之后，1998年以商品名Actiq引入了与惰性填充剂混合的调味的柠檬酸芬太尼棒棒糖，成为第一种用于慢性突破性疼痛的速效芬太尼形式。

2009年，美国食品和药物管理局批准了Onsolis（芬太尼口腔可溶性薄膜），一种芬太尼药物，用于治疗耐阿片类药物受试者的癌症疼痛。它使用称为BEMA（BioErodible MucoAdhesive）的药物输送技术，这是一种小的可溶性聚合物薄膜，含有各种芬太尼剂量，涂在脸颊内层。

芬太尼的美国DEA ACSCN为9801，2013年的总制造配额为2,108.75千克，与去年持平。

社会与文化
法律地位
在英国，根据1971年“滥用药物法”，芬太尼被归类为受控制的A类药物。

在荷兰，芬太尼是鸦片法的第一类物质。

在美国，根据“受控物质法”，芬太尼是附表II受控物质。 Abstral的经销商必须实施FDA批准的风险评估和缓解策略（REMS）计划。为了遏制滥用，许多健康保险公司已经开始要求对Actiq处方进行预认证和/或数量限制。

在加拿大，芬太尼被认为是加拿大“受控药物和物质法”中列出的附表I药物。

“卫报”2018年的一份报告指出，黑网上的许多主要药品供应商都自愿禁止贩运芬太尼。

公共卫生咨询
美国食品和药物管理局（FDA）已发布与芬太尼贴剂危险有关的公共健康咨询。其中，2005年7月，美国食品和药物管理局发布了一份公共卫生咨询，该咨询建议“使用Duragesic品牌产品和通用产品的患者都会发生死亡和过量用药”。 2007年12月，作为这项持续调查的一部分，FDA发布了第二份公共健康咨询报告，“FDA已经继续收到使用芬太尼贴剂的患者死亡和危及生命的副作用的报告。报告显示医生不恰当地开了芬太尼贴剂...此外，报告显示患者继续错误地使用芬太尼贴剂......“

娱乐用途


芬太尼粉末被治安官扣押。
非法使用药物芬太尼及其类似物首先出现在20世纪70年代中期的医学界，并且在现在仍在继续。在美国的毒品贩运中已经发现了超过12种不同的芬太尼类似物，这些类似物都是未经批准和秘密生产的。芬太尼类似物的生物学效应与海洛因类似，但许多使用者报告与药物相关的显着较低的欣快感和较强的镇静和镇痛作用。

芬太尼类似物的效力可能是海洛因的数百倍。芬太尼用于口服，熏制，鼻涕或注射。芬太尼有时以海洛因或羟考酮出售，有时导致过量服用。许多芬太尼过量服用最初被归类为海洛因过量服用。除了爱沙尼亚的塔林之外，娱乐用途在欧盟并不是特别普遍，它在很大程度上取代了海洛因。爱沙尼亚由于其高度的娱乐性使用率，欧盟的3-甲基芬太尼过量死亡率最高。

芬太尼有时在黑市上以透粘的芬太尼贴剂如Duragesic的形式出售，从合法的医疗用品中转移出来。有时会摄取或注射来自贴剂内部的凝胶。

另一种出现在街头的芬太尼是Actiq棒棒糖配方。根据锭剂的强度，药房零售价格从每单位15美元到50美元不等，黑市成本从5美元到25美元不等，具体取决于剂量。康涅狄格州和宾夕法尼亚州的总检察长已开始调查其从合法医药市场的转移，包括Cephalon的“Provigil，Actiq和Gabitril的销售和促销实践”。

没有阿片耐受性的个体非芬兰的非医学用途可能非常危险并且导致许多人死亡。即使是那些有阿片类药物耐受性的人也有过量服用的风险。像所有阿片类药物一样，芬太尼的作用可以用纳洛酮或其他阿片拮抗剂逆转。纳洛酮越来越多地向公众开放。长效或持续释放阿片类药物可能需要重复剂量。非法合成的芬太尼粉末也出现在美国市场上。由于纯芬太尼粉末的强度极高，因此很难适当稀释，并且所得混合物通常太强，因此非常危险。

一些海洛因经销商将芬太尼粉与海洛因混合，以增加效力或补偿低质量的海洛因。 2006年，非法制造的非药物芬太尼经常与可卡因或海洛因混合，导致美国和加拿大爆发过量死亡，主要集中在俄亥俄州代顿市;芝加哥;底特律;和费城。

美国执法机构缉获了大量非法生产的芬太尼。 2006年6月，加利福尼亚州的边境巡逻人员从墨西哥进入的车辆缉获了945克（2.08磅）83％纯度的芬太尼粉末。墨西哥是美国出售的大部分非法芬太尼的来源。然而，2006年4月，加利福尼亚州Azusa的执法部门发现了一个国内芬太尼实验室。该实验室是假冒80毫克奥施康定片的来源，含有芬太尼而不是羟考酮，以及散装芬太尼和其他药物。 2016年11月，DEA在犹他州Cottonwood Heights的一个家中发现了制造假冒羟考酮和Xanax的行动。他们在羟考酮的外观中发现了大约70,000个药丸，在Xanax的外观中发现了超过25,000个药丸。 DEA报告说，随着时间的推移，可以从这个地方分发数百万颗药丸。被告拥有一台药丸压榨机，并从中国订购了粉末形式的芬太尼。

芬太尼的“China White”形式是指许多秘密产生的类似物中的任何一种，尤其是α-甲基芬太尼（AMF）。该司法部的文件将“China White”列为许多芬太尼类似物的同义词，包括3-甲基芬太尼和α-甲基芬太尼，如今在美国被列为附表I药物。 AMF的部分动机是，尽管从合成的角度来看存在额外的困难，但所得药物对代谢降解的抵抗力相对较强。这导致药物持续时间增加。

2013年6月，美国疾病控制和预防中心（CDC）向急诊部门发布了一份健康咨询机构，提醒罗德岛静脉注射吸毒者中有14例与乙酰芬太尼相关的过量死亡，乙酰芬太尼是一种从未获得许可的合成阿片类芬太尼类似物用于医疗用途。在疾病预防控制中心进行的另一项研究中，82％的芬太尼过量死亡涉及非法制造的芬太尼，而只有4％被怀疑来自处方。

从2015年开始，加拿大已经看到了一些芬太尼过量服用。当局怀疑这种药物是由粉末形式的有组织犯罪集团从亚洲进口到西海岸，并被压制成假性奥施康定片剂。在其他娱乐性药物中也发现了这种药物的痕迹，包括可卡因，摇头丸和海洛因。这种药物涉及从无家可归者到年轻专业人员的多次死亡，包括多名青少年和年轻父母。由于全国各地死亡人数不断上升，特别是在不列颠哥伦比亚省，2016年的死亡人数为668人，2017年（1月至10月）的死亡人数为999人，加拿大卫生部正急于审查纳洛酮的处方药状况。努力打击药物过量服用。

芬太尼已于2017年在澳大利亚的非法市场和2018年的新西兰被发现。作为回应，新西兰专家呼吁更广泛地使用纳洛酮。

召回补片
2004年2月，一家领先的芬太尼供应商Janssen Pharmaceutica Products，L.P。召回了一批，后来又增加了许多芬太尼（商品名：Duragesic）补片，因为密封破坏可能导致药物从贴剂中泄漏。 2004年3月启动了一系列II类召回，并于2008年2月召回了他们的25微克/小时Duragesic补丁，因为人们担心凝胶水库的小幅削减会导致患者或医疗服务提供者意外接触到芬太尼凝胶。

2011年2月，由于质量控制问题涉及在100μg/ h强度的制造过程中检测到的未指定的“微观结晶”，制造商暂停了所有Duragesic贴片的生产。

品牌名称
品牌包括Sublimaze，Actiq，Durogesic，Duragesic，Fen​​tora，Matrifen，Haldid，Onsolis，Instanyl，Abstral，Lazanda等。 Subsys是由Insys Therapeutics制造的芬太尼的舌下喷雾剂。

成本
截至2015年，发展中国家的批发成本为每100微克小瓶0.08美元至0.81美元之间。在美国，这一数量截至2017年约为0.40美元。在美国，12μg/ hr版本的贴片成本为11.22美元，100μg/ hr版本成本为8.74美元。

值得注意的死亡
体检医师得出结论，音乐家Prince于2016年4月21日因意外服用芬太尼而死亡。芬太尼是从他家中回收的假药中发现的许多物质中的一种，特别是一些被错误标记为Watson 385，氢可酮和扑热息痛的组合。美国说唱歌手Lil Peep也于2017年11月15日因意外服用芬太尼过量死亡。2018年1月19日，洛杉矶县的体检医师证实，Tom Petty因混合药物导致意外服用过量药物而死亡其中包括芬太尼，乙酰芬太尼和去乙酰基芬太尼（以及其他）。据报道，他正在治疗“许多严重的疾病”，其中包括髋部骨折。此外，美国说唱歌手麦克米勒死于偶然服用过量的芬太尼，可卡因和酒精。

用作失能剂
主要文章：莫斯科人质危机化学剂
在2002年的莫斯科战区人质危机中，俄罗斯的spetsnaz安全部队使用芬太尼类似物或衍生物迅速使人丧失能力。围攻结束了，但850名人质中约有130人死于气体。俄罗斯卫生部长后来表示，这种气体是以芬太尼为基础的，但确切的化学药剂尚未确定。

用于死刑
主要文章：Carey Dean Moore的执行
2018年8月，美国首次使用芬太尼处决囚犯。 Carey Dean Moore当时是美国服刑时间最长的死囚犯之一，在内布拉斯加州监狱被处决。摩尔接受致命注射，以静脉注射四种药物的形式给药，其中包括柠檬酸芬太尼以抑制呼吸并使受试者失去意识。其他药物包括地西泮作为镇静剂，cisatracurium besylate作为肌肉松弛剂，氯化钾阻止心脏。

争议
在执行中使用芬太尼引起了死刑专家的关注，因为它是以前未经测试的药物鸡尾酒的一部分。在执行期间以及后来在内布拉斯加州的国会大厦，反监狱的反死刑辩护人也对此表示抗议。

兽医用途
注射用制剂中的芬太尼通常用于镇痛，并且作为小动物患者的平衡镇静和全身麻醉的组分。其效力和作用持续时间短，使其在重症患者中特别有用。此外，当作为连续的术后输注给予时，它倾向于引起比其他纯阿片（可待因，吗啡）和合成的纯阿片类激动剂（羟考酮，氢吗啡酮）更少的呕吐和反流。与其他纯阿片类激动剂一样，芬太尼可能与犬和猫的烦躁不安有关。

透皮芬太尼也已用于狗和猫多年以用于术后镇痛。这通常使用为慢性疼痛的人制造的标签外芬太尼贴剂来完成。 2012年，一种高度浓缩的（50毫克/毫升）透皮溶液，商品名Recuvyra，已经商业化，仅供狗使用。 FDA批准在手术前单次使用后提供4天镇痛。它未被批准用于多剂量或其他物种。该药物也在欧洲获得批准。

另见：
List of fentanyl analogues

参考：
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