心源性猝死是几种心脏疾病的常见结果，如急性心肌缺血，心肌梗塞和心力衰竭。然而，≈5％至15％的心脏骤停患者未能在尸检时显示出结构异常的证据.1-3 1997年，一组专家将缺乏可识别原因的猝死定义为特发性心室颤动（IVF）： “IVF是最能确认我们目前无法确定临床情况与心律失常之间因果关系的术语。”4在同一篇文章中，IVF诊断的要求是根据可用的临床工具确定的时间。在1992年，使用IVF登记中观察到的表型，我们提出了这样的假设：IVF可能是隐性形式的致心律失常障碍的表现，并且由适当的触发因素加剧。几年后，长QT综合征（LQTS）6-8基因的发现和不完全外显率的检测9支持了这一早期假设。
遗传性致心律失常性疾病的不完全外显率和可变表达性意味着可以隐藏表征这些疾病的独特心电图模式。但有趣的是，缺乏心电图标志物并不是有利结果的指标，证据证明了这一点。生命最初40年内QTc正常的LQTS患者心脏骤停发生率约为4％，即0.1％/ y.11,12
在过去的15年中，一些研究报告了突然不明原因死亡综合症或婴儿猝死综合症（即所谓的分子尸检）的突变筛查结果（表1）.13-20虽然分子尸检的产量报告通过不同的研究变化很大，范围从4％到30％，足以证明离子通道突变可能成为IVF的基础，并且阳性基因检测可以允许将基因分型扩展到受影响者的家庭成员以减少额外的在家庭中死亡。
表1.特发性心室颤动中的分子尸检
*两例正常尸检的病例被排除在Wolff-Parkinson-White综合征的证据之外。
†与研究3相同的队列。
‡仅对小岛屿发展中国家和边界小岛屿发展中国家进行筛查。
与长期再极化相关的通道病
LQTS：定义和病理生理学
LQTS定义为结构正常心脏中的致心律失常性疾病，表现为QT间期延长，常伴有特殊的ST-T波形态，晕厥和猝死.10该疾病的一些遗传变异与更复杂的表型相关，包括心外表现。具有多器官受累的LQTS形式是隐性Jervell和Lange Nielsen综合征，其特征是QT间期延长和先天性耳聋; Andersen-Tawil综合征，表现为与面部畸形和低钾性周期性麻痹相关的QT延长;和Timothy综合征，显示明显的QT间期延长，并发症，阵发性低血糖症，房室传导阻滞，先天性心脏病，发育障碍/自闭症谱系障碍，免疫反应降低和危及生命的心律失常（参见参考文献10）。
在过去的15年中，已知导致LQTS的基因数量稳步增加（表2）。 然而，即使在延长筛选后，在20世纪90年代早期鉴定的前3个基因（KCNQ1，KCNH2和SCN5A）中的突变仍然占绝大多数（80％-90％）患者。 因此，大多数最近发现的基因实际上是一小部分患者的原因。 因此，很难收集足够的信息来解释这些次要基因中发现的突变的作用。21
表2.长QT综合征中涉及的基因
有趣的是，与LQTS相关的基因编码大分子复合物形成离子通道（即α和β亚基）或其调节肽。 突变通过损害复极电流（功能丧失）或通过增加去极化电流（功能增益）导致QT间期延长。 因为不同的基因可能参与相同的功能，结果发现多种遗传变异可能影响相同的离子电流。 例如，携带3个基因突变的患者的钾电流IKs降低：KCNQ1，KCNE1和AKAP9，它们编码α亚基和导入IKs的通道的β亚基，并编码参与肾上腺素能的调节蛋白。 激活IK的信号（表2和图1）。
图1.卡通图示了与离子通道/功能分组的遗传性致心律失常性疾病相关的基因。 SR表示肌浆网;室速，室性心动过速。
临床表现和管理
所有患有男性患者QTc> 440毫秒且女性患者> 460毫秒的患者均应考虑LQTS诊断。除Timothy综合征和罕见SCN5A突变外，应排除结构异常和获得性QT间期延长的原因。鉴于存在不完全外显率和QT变异性，运动压力测试，动态心电图监测和药理学挑战可用作诊断测试.23-25一旦确诊，建议使用β-受体阻滞剂治疗。 LQT1患者对β受体阻滞剂的反应非常好26,27;有趣的是，缺乏依从性是LQT1抗栓肾上腺素治疗期间发生事件的最重要原因。与LQT1患者相比，LQT2和LQT3患者在治疗时心律失常事件的复发率更高.26植入式心律转复除颤器（ICD）可考虑β受体阻滞剂失败的证据和选定的高风险个体。此外，左心交感神经去神经支配可能是减少高度症状患者复发次数的一种选择.28
基因检测有助于指导3种最常见基因中的1种突变携带者的临床管理：KCNQ1，KCNH2和SCN5A。这些遗传变异中的每一种都具有ST-T波复合体的独特形态，这是心律失常事件的典型触发因素，也是对β受体阻滞剂的可变反应.10
QT间期持续时间是最强大的风险因素（> 500毫秒QT阈值被认为是高风险的有力指标），但基因型信息独立支持更好的临床管理。 QTc确实受基因型和性别的调节; LQT2的女性患者和QTc> 500毫秒的LQT3男性患者在没有治疗的情况下出生至40岁之间的心脏事件风险最高.29最近的证据表明解剖突变的其他特征（如它的位置和生物物理效应）可能与心脏事件的不同风险有关（表3）.30-32
表3.长QT综合征中的基因型 - 表型相关性
尽管基因型 - 表型相关性是有用的，但存在个体间变异性，并且在评估任何给定患者或家族时必须考虑这些变异性。 不完全外显率和可变表达性在LQTS10中确实很常见，并且可以通过不同原因来解释：多个突变（化合物或双杂合性），调节编码具有初级突变的相同基因（顺式或反式）中的单核苷酸多态性，以及不同的遗传 影响QT间期的受试者特异性单核苷酸多态性库的组合33,34（图2）。
图2.长QT综合征（LQTS）的风险分层，包括性别; QTc持续时间; LQT1，LQT2和LQT3基因型;和NOS1AP基因型作为潜在主要遗传缺陷的遗传修饰因子
总体而言，基因型信息与临床变量的整合已经产生了改进的风险分层方案。 LQTS是成功支持基因型临床管理的最佳范例。然而，很明显，鉴定罕见遗传变异体（例如，LQT4至LQT13）中的突变对诊断提供了边际贡献，甚至对风险分层的影响更小.21我们认为这一观察结果质疑是否需要对所有患者进行筛查。已知的基因，除了特定的恶性病例，并提出了这样的可能性：通过将基因检测限制在更好表征的基因，我们可以降低成本并降低被解释为“未知重要变异”的突变百分比。
基于机制的药理学治疗
β受体阻滞剂效果不完全的证据刺激了对替代治疗策略的研究。所谓的基因特异性疗法集中于这样的观点，即使用靶向药物可以抵消突变的生物物理效应。虽然工作台工作提出了几种似是而非的纠正方法，但只有少数已成为临床管理的一部分。钾补充剂通过增加由细胞外钾浓度反向调节的复极化钾电流IKr来缩短QT间期。已经针对LQT2提出了该方法，尽管它具有缩短具有至少1个KCNH2野生型（功能性）等位基因的所有患者的QT间期的潜力。 Mexiletine在LQT3的细胞模型中显示，以使动作电位持续时间正常化.35在LQT3患者中进行测试时，在一些突变携带者中发现QT间期缩短。值得注意的是，美西律的有效性可能是突变特异性的36，甚至可能导致QT进一步延长.37因此，应对其使用进行加权和非常仔细的监测。
与简短的再极化和传导缺陷相关的通道病
如前一节所述，LQTS是由通道中的功能丧失突变引起的，该通道在携带去极化电流的通道中传导复极电流和功能获得突变。当发生相反的效果时，突变导致完全不同的疾病，例如Br​​ugada综合征（BrS），短QT综合征，早期复极综合征，窦房结功能障碍和进行性传导缺陷。上述表型的组合（例如，BrS加传导缺陷或BrS加上短QT间期）也可能发生在所谓的重叠综合征中.10
BrS：定义和病理生理学
BrS的特征在于ST段抬高，右心前导联中的“凹陷”形态和完整或不完整的右束支传导阻滞。这种ECG模式是间歇性的，并且可以通过钠通道阻滞剂如普鲁卡因酰胺，氟卡尼，ajmaline或pilsicainide的药理学攻击来掩盖。室性心律失常的发作导致晕厥的发生并且可能导致猝死，通常在休息时。心律失常事件的已知诱因是发烧和大餐的消费;后者与葡萄糖诱导的胰岛素分泌有关，可能会增强ST段抬高[38]
BrS的电生理机制尚不完全清楚。有人提出，致心律失常的基质是由于内向和外向电流的平衡改变，在早期动作电位阶段（主要是在第1阶段，动作电位圆顶丢失）过于有利于后者，特别是在心外膜层。这种“选择性”动作电位缩短增加了透壁扩散并有利于再入.39
已经报道了与BrS因果关联的十种不同基因（表4）。编码心钠通道的基因SCN5A（BrS1）的功能丧失突变是第一个被鉴定的，该基因是目前唯一的BrS关键基因.21钠电流减少和BrS表型也可以由于SCN5A调节基因突变：GPD1-L，SCN1B和SCN3B（表4）.40,41编码心脏钙通道α和β亚基的CACNA1c和CACNB2基因的功能丧失突变也导致BrS并且可能代表该疾病的第二大常见原因.42总体而言，发送给基因分型设施的遗传测试中不超过30％对于导致疾病的突变产生阳性.21
表4.遗传性心律失常中涉及的基因
VT表示室性心动过速; SR，肌浆网。
遗传学的管理和作用
BrS的管理基于在选定的高风险个体中使用ICD。没有药物可以有效地减轻心脏骤停负担。因此很明显，在这种情况下，风险评估是定制ICD治疗使用的关键问题。
大量患者的最新数据证实了我们最初的观察，43 该疾病的侵袭性低于最初的预期，并显示心脏骤停的年发病率介于1％/ y和2％/ y 之间（图3）。44,45 值得注意的是，事件发生率与时间有关，事件在生命的第三个到第四个十年达到峰值（图4）。自发性1型ECG的存在（即，不需要药物挑战来进行诊断）与晕厥史一致地确定了需要ICD的受试者。其他风险因素可能由QRS碎片和短心室不应期表示，45,46 但这一证据有待确认。程序性电刺激引起的室性心动过速/心室颤动的可诱导性已成为争论的焦点，并且最近的一系列大型系列和对照研究都忽视了其预测作用。44,45
图3.主要Brugada综合征登记处的绝对和年度事件发生率。
图4.按年龄组划分的症状性Brugada综合征患者的相对百分比，显示出生命的第三和第四十年的发病高峰（来自Pavia Brugada综合征登记处的数据）。
BrS中基因型 - 表型相关性很小。据报道，SCN5A突变与传导异常的高发生率相关47，导致截短蛋白的突变可能更具恶性48; CACNA1C突变的携带者可能具有缩短的复极化.42然而，目前还没有强有力的算法将BrS基因型与特定表型或独特的风险谱联系起来。因此，基因检测不能指导治疗决策。我们相信，与LQTS类似，对所有已知基因进行无监督遗传筛查的做法是一个非常重要的陷阱。实际上，在确定突变是否真正导致疾病的充分知识之前采用系统筛选新基因可能导致不可能将结果用于临床目的。这种做法的适当性可能需要重新评估.21
基于机制的药理学治疗
实验观察到抑制瞬时外向电流（INa和Ito）的药物可以恢复心外膜中的动作电位穹顶并且通过阻止2期再入而具有抗心律失常作用，这为使用奎尼丁（一种非特异性Ito阻滞剂）治疗提供了一些理论依据。 BrS患者.49基于令人鼓舞的初步数据，正在进行临床试验以测试奎尼丁在BrS中预防心源性猝死的价值（http://www.clinicaltrials.gov;标识符，NCT00789165）。已经提出了几种其他药理学方法，但到目前为止还没有发现临床适用性
短QT综合症
短QT综合征被描述为以缩短的QT间期，心室和房性心律失常以及心源性猝死为特征的疾病。全世界报道了<70个短QT综合征病例，整个人群的平均QTc值约为310毫秒（大多数组设定的上限在340到350毫秒之间）。有症状（猝死或心脏骤停）个体，占总数的约25％，往往呈现较短的QTc（平均值，300毫秒）.51已确定6个基因的突变（表4和图1），但它们每个只占几个家庭。成功进行基因分型的QT短的患者比例未知，没有单个基因占> 5％的病例。因此，综合征中基因检测的价值是有限的，并且不具有预后意义.52有限队列患者的数据表明，KCNH2突变的携带者可能存在较短的QT间期.52风险分层和短QT综合征的管理仍然定义不明确。类似于其他遗传性通道疾病，ECG表型的严重程度可能与预后相关（即，QT间期越短，风险越高）。奎尼丁可以使QT间期正常化，但其长期疗效尚未得到证实。因此，ICD是预防猝死的唯一方法。
与非正常钙处理相关的通道病
儿茶酚胺能多形性室性心动过速（CPVT）描述于20世纪70年代。患者存在不显着的静息心电图和由运动或急性情绪可重复触发的室性心律失常（双向或多形性室性心动过速）的特殊模式。 CPVT的特征是未治疗患者的心脏事件发生率高（40岁以下患者为79％），心源性猝死发生率为30％.53,54
旨在揭示CPVT分子基础的研究导致2种基因突变的鉴定，即ryanodine受体RyR255和心脏calsequestrin CASQ2,56分别与常染色体显性和隐性形式的CPVT相关（表4和图1） ）。两种基因都参与控制肌浆网（SR）的钙释放：RyR2是SR钙释放通道，而CASQ2是SR中的钙缓冲蛋白，其也可以发挥RyR2的调节功能。
CPVT突变导致舒张期间SR释放的钙释放减少。因此，当SR钙含量增加肾上腺素能激活时，它会导致Ca2 +释放（渗漏）的病理性增加，导致延迟后极化和触发活动.57
大约60％的CPVT个体携带RyR2突变。虽然没有预后价值与特定的RyR2突变相关，但基因分型的价值在于将遗传筛查扩展到家庭成员以通过抗肾上腺素能疗法鉴定和保护突变携带者的重要性，因为β受体阻滞剂是有效的。
基于机制的药理学治疗
建立CPVT诊断时，应给予β-受体阻滞剂。尽管这种方法在大多数患者中提供了保护，但在治疗期间至少有1％经历过至少1次心律失常事件.53,58,59在这些情况下，可能需要ICD。
Watanabe等[60]最近表明，氟卡尼能够抑制CPVT小鼠模型中的心律失常和触发活动。这种效果可通过氟卡尼直接调节兰尼碱受体的能力来解释。我们最近对我们的RyR2-R4496C CPVT小鼠模型中flecainide61的抗心律失常作用进行了额外的研究，以支持另一种解释。该研究收集的数据表明，氟卡尼不会消除延迟后去极化，即SR泄漏，但它可以阻止触发活动，因为它能够阻断钠电流并提高延迟去极化引发动作电位的阈值（图5）。尽管有这些不一致的结果，支持氟卡尼的临床价值的数据正在积累;因此，当患者服用β-受体阻滞剂时，该药可被视为心律失常复发的合理辅助治疗。
图5.顶部，氟卡尼消除异丙肾上腺素（Iso）诱导的触发活性，但在儿茶酚胺能多形性室性心动过速小鼠模型RyR2-R4496C中以可逆方式去极化后没有延迟（箭头表示野外刺激）。触发活动的抑制可能是由于兴奋性降低，如底部图表所示，其显示在氟卡尼前后诱导动作电位所需的最低电流。氟卡尼显着增加了电流诱导动作电位的阈值
结束语：未来发展
由于几个团体的工作，社区已经见证了遗传性致心律失常疾病意识的显着增长。这些疾病作为青少年猝死的关键决定因素的作用现已得到广泛认可。目前，临床上有用的信息之间存在很大的差距，我们可能从更普遍的变异的基因检测和筛选罕见的遗传形式提供的很少的见解，占所有病例的1％至5％。因此，基于稀有DNA变体的鉴定对临床结果的预测是困难的，并且如果收集足够数量的患者以允许有意义的结论被证明是不可能的甚至可能是不现实的。将功能均一的变体（例如，所有具有产生钠电流损失的突变的患者）的患者分组可以代表克服该限制的方法。该方法应该采用高通量基因分型技术，提供对分析基因的全面覆盖，并鉴定影响结果的修饰单核苷酸多态性。未来的目标是实现从基于人口的管理向个性化治疗策略的转变。
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