微观“孔”在朊病毒感染的组织切片中是特征性的，导致组织形成“海绵状”结构。这导致大脑中“海绵状”组织的恶化。
朊病毒是错误折叠的蛋白质，是动物和人类中几种致命的神经退行性疾病的特征。[1]目前尚不清楚是什么原因导致正常蛋白质错误折叠;怀疑异常的3-D结构赋予感染性质。朊蛋白这个词来源于“蛋白质感染性粒子”。[2] [3] [4]由朊病毒蛋白（PrP）组成的朊病毒被假设为传染性海绵状脑病（TSEs）的原因，[5]包括绵羊瘙痒病，鹿中的慢性消耗性疾病（CWD），牛的牛海绵状脑病（BSE），众所周知作为“疯牛病”和克罗伊茨费尔特 - 雅各布病（CJD）在人类中。
在人类中，朊病毒被假设为Creutzfeldt-Jakob病（CJD）及其变体（vCJD），Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合征，“致命的家族性失眠症”和库鲁[2]的原因。哺乳动物中所有已知的朊病毒疾病都会影响大脑或其他神经组织的结构;一切都是进步的，没有已知的有效治疗，并且总是致命的。[6]多系统萎缩（MSA）是一种罕见的人类神经退行性疾病，其特征是错误折叠的一种叫做α-突触核蛋白的蛋白质，因此也可归类为朊病毒病。[7]几种酵母蛋白也被鉴定为具有致病性。[8] [9]
蛋白质作为感染因子的假设作用与所有其他已知的感染因子相反，例如病毒，细菌，真菌和寄生虫，它们都含有核酸（DNA，RNA或两者）。在实验室中独立于任何生物来源产生的合成朊病毒很少或没有引起TSE感染的能力。然而，当合成朊病毒与辅助因子（如磷脂酰乙醇胺和RNA分子）联合给药时，这可以传递TSEs。[10]
一些科学观察仍未得到朊病毒假说的解释：众所周知，严重联合免疫缺陷的小鼠在接种感染瘙痒病的动物的脑组织后不会产生瘙痒病，这表明免疫力在朊病毒发病机制中的作用尚未完全了解或存在是当前对朊病毒病理生理学理解的另一个缺陷。[11]最近，已有研究表明，瘙痒病和克雅氏病可能需要药剂特异性核酸来传播感染。[12]由于这些原因，朊病毒/ TSE假设不完全考虑了观察到的数据。[13]
朊病毒聚集体稳定，在感染组织中积聚，并与组织损伤和细胞死亡有关。[14] 这种结构稳定性意味着朊病毒通过化学和物理试剂抵抗变性，使得难以处理和容纳这些颗粒。 朊病毒结构在不同物种之间略有不同，但朊病毒复制仍然受到表观突变和自然选择的影响，就像其他形式的复制一样。[15]
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目录
1 朊蛋白
1.1 发现
1.2 结构
1.3 功能
2 朊病毒复制机制
3 朊病毒病及其传播特性
3.1 传输
3.2 灭菌
4 真菌
5 潜在的治疗和诊断
6 朊病毒在传染性海绵状脑病中的作用
6.1 朊病毒假说
6.2 重金属中毒假说
6.3 病毒假说
6.4 Virino假设
6.5 螺原体假说
6.6 不动杆菌 - 自身免疫假说
7 朊病毒在其他疾病中的作用
7.1 神经退行性疾病的作用
8 词源和发音
9 参考
朊蛋白
参见：主要朊蛋白（PRNP）
发现
在20世纪60年代，两位伦敦研究人员，辐射生物学家Tikvah Alper和生物物理学家John Stanley Griffith提出了这样的假设：传染性海绵状脑病是由仅由蛋白质组成的传染因子引起的[16] [17]。 E.J.早先的调查。进入瘙痒病和库鲁的领域已经发现证据表明病原体惰性多糖的转移只会在宿主中产生传染性。[18] [19] Alper和Griffith想要解释这一发现，导致疾病瘙痒病和Creutzfeldt-Jakob病的神秘感染因子抵抗电离辐射。[20] （单次电离“击中”通常会破坏整个感染性粒子，并且击中一半粒子所需的剂量取决于粒子的大小。应用于未知感染物质的电离剂量的经验结果证明感染性粒子太小而不能在他的题为“Scrapie的代理人是否在没有核酸的情况下复制”的论文中，格里菲斯提出了三种方法，其中一种蛋白质可能是一种病原体。在第一个假设中，他提出如果蛋白质是正常被抑制的基因的产物，并且引入蛋白质可以诱导基因的表达，即唤醒休眠基因，那么结果将是一个与复制无法区分的过程，因为基因的表达会产生蛋白质，然后将基因唤醒其他细胞。他的第二个假设构成了现代朊病毒理论的基础，并提出细胞蛋白的异常形式可以将相同类型的正常蛋白转化为其异常形式，从而导致复制。他的第三个假设提出，如果抗体是其自身的靶抗原，则该试剂可以是抗体，因为这样的抗体将导致针对其自身产生越来越多的抗体。然而，格里菲斯承认，由于缺乏可检测的免疫反应，这第三个假设不太可能是真实的。[21]
弗朗西斯·克里克在他的“分子生物学中心法典”（1970）的第二版中认识到格里菲斯蛋白质唯一的瘙痒病传播假设的潜在意义：虽然断言序列信息从蛋白质到蛋白质，或从蛋白质到蛋白质的流动RNA和DNA被“排除”，他指出格里菲斯的假设是一个潜在的矛盾（尽管格里菲斯并没有如此推动）。[22]修订后的假设后来被制定，部分是为了适应逆转录（Howard Temin和David Baltimore都在1970年发现）。[引证需要]
1982年，加利福尼亚大学旧金山分校的Stanley B. Prusiner宣布他的团队已经净化了假设的传染性蛋白质，这种蛋白质似乎并不存在于健康宿主中，尽管他们在两年后才能分离蛋白质。 Prusiner的公告。[23] [24]该蛋白质被命名为朊病毒，用于“蛋白质感染性颗粒”，取自蛋白质和感染。当朊病毒首次被发现时，格里菲斯的第一个假设是蛋白质是正常沉默基因的产物，受到许多人的青睐。然而，随后发现，相同的蛋白质存在于正常宿主中但以不同的形式存在。在未感染个体中发现不同形式的相同蛋白质后，朊蛋白组成的特定蛋白质被命名为Prion蛋白质（PrP），格里菲斯的第二个假设是宿主蛋白质的异常形式可以转化其他蛋白质。同一类型变成其异常形式，成为主导理论。[21] Prusiner因其对朊病毒的研究而于1997年获得诺贝尔生理学或医学奖。[25]
结构体
另见：PRNP§结构
朊病毒由（PrP）制成的蛋白质遍布全身，即使在健康的人和动物中也是如此。然而，在感染性物质中发现的PrP具有不同的结构并且对蛋白酶具有抗性，蛋白酶是体内通常可以分解蛋白质的酶。该蛋白质的正常形式称为PrPC，而感染形式称为PrPSc - C指的是'细胞'PrP，而Sc指的是'瘙痒病'，原型朊病毒病，发生在绵羊中。[26]虽然PrPC在结构上是明确定义的，但PrPSc当然是多分散的并且定义在相对较差的水平上。可以诱导PrP在体外折叠成其他或多或少明确定义的同种型，并且它们与体内致病形式的关系尚不清楚。
PrPC是在细胞膜上发现的正常蛋白质。它具有209个氨基酸（人类中），一个二硫键，分子量为35-36kDa，主要是α-螺旋结构。存在几种拓扑形式;一种细胞表面形式通过糖脂和两种跨膜形式锚定。[27]正常蛋白质不可沉淀;这意味着它不能通过离心技术分离。[28]它的功能是一个复杂的问题，仍在继续研究中。 PrPC以高亲和力结合铜（II）离子。[29]这一发现的重要性尚不清楚，但推测其与PrP结构或功能有关。 PrPC很容易被蛋白酶K消化，并且可以通过磷酸肌醇磷脂酶C（PI-PLC）在体外从细胞表面释放，其切割糖基磷脂酰肌醇（GPI）糖脂锚。[30]据报道，PrP在体内细胞间粘附和细胞内信号传导中起重要作用，因此可能参与大脑中的细胞 - 细胞通讯[31]。
蛋白酶抗性PrPSc样蛋白（PrPres）是PrPc的同种型，其在结构上被改变并在体外转化为错误折叠的蛋白酶K抗性形式。为了模拟PrPC在体外转化为PrPSc，Saborio等。通过涉及蛋白质错误折叠的循环扩增的程序将PrPC快速转化为PrPres。[32]术语“PrPres”用于区分PrPSc，PrPSc与传染性组织分离并与传染性海绵状脑病病原体相关。[33]例如，与PrPSc不同，PrPres可能不一定具有传染性。
PrP的感染性同种型，称为PrPSc，能够通过改变其构象或形状将正常的PrPC蛋白转化为感染性同种型;反过来，这改变了蛋白质互连的方式。 PrPSc总是引起朊病毒病。尽管PrPSc的精确三维结构尚不清楚，但它具有较高比例的β-折叠结构代替正常的α-螺旋结构。[34]这些异常同种型的聚集形成高度结构化的淀粉样纤维，其累积形成斑块。尚不清楚这些聚集体是否是细胞损伤的原因，或仅仅是潜在疾病过程的副作用。[35]每根纤维的末端充当模板，游离蛋白质分子可附着在其上，使纤维生长。在大多数情况下，只有与感染性PrPSc具有相同氨基酸序列的PrP分子被掺入生长的纤维中。[28]然而，稀有的跨物种传播也是可能的。
功能
朊病毒蛋白的生理功能仍然知之甚少。虽然来自体外实验的数据表明许多不同的作用，但是对PrP敲除小鼠的研究仅提供了有限的信息，因为这些动物仅表现出轻微的异常。在对小鼠进行的研究中，发现外周神经中PrP蛋白的裂解导致雪旺细胞中髓鞘修复的激活，并且缺乏PrP蛋白导致这些细胞中的脱髓鞘。[36]
PrP和受调节的细胞死亡
MAVS，RIPI和RIP3是在身体其他部位发现的朊病毒样蛋白。它们还聚合成丝状淀粉样纤维，在病毒感染的情况下引发受调节的细胞死亡，以防止病毒粒子扩散到其他周围细胞。[37]也许朊病毒在人类中是高度保守的，作为病原体和人类之间的拉锯战争的一部分。
PrP和长期记忆
2005年的证据回顾表明，PrP可能在维持长期记忆方面具有正常功能。[38]同样，2004年的一项研究发现，缺乏正常细胞PrP蛋白基因的小鼠表现出海马长时程增强的改变[39] [40]。最近的一项研究可以解释为什么发现神经元蛋白CPEB具有与酵母朊蛋白类似的基因序列。朊病毒样CPEB的形成对于维持与长期记忆形成相关的长期突触变化至关重要。[41]
PrP和干细胞更新
怀特黑德生物医学研究所2006年的一篇文章指出，干细胞上的PrP表达对于生物体的骨髓自我更新是必需的。 该研究表明，所有长期造血干细胞均在其细胞膜上表达PrP，而具有PrP缺失干细胞的造血组织对细胞耗竭的敏感性增加[42]。
朊蛋白复制机制
朊病毒繁殖的异二聚体模型
朊病毒繁殖的原纤维模型。
试图解释朊病毒如何以蛋白质方式复制的第一个假设是异二聚体模型。[43]该模型假设单个PrPSc分子与单个PrPC分子结合并催化其转化为PrPSc。然后两个PrPSc分子分开，可以继续转换更多的PrPC。然而，朊病毒复制的模型必须解释朊病毒如何繁殖，以及为什么它们的自发外观如此罕见。 Manfred Eigen表明，异二聚体模型要求PrPSc是一种非常有效的催化剂，将转化反应的速率提高约1015倍。[44]如果PrPSc仅存在于诸如淀粉样蛋白的聚集形式中，则该问题不会出现，其中协同性可以作为自发转化的屏障。更重要的是，尽管付出了相当大的努力，传染性单体PrPSc从未被分离出来。
另一种模型假设PrPSc仅作为原纤维存在，并且原纤维末端结合PrPC并将其转化为PrPSc。如果这就是全部，则朊病毒的数量将线性增加，形成更长的原纤维。但是在朊病毒病期间观察到PrPSc和感染性颗粒数量的指数增长。[45] [46] [47]这可以通过考虑原纤维断裂来解释。[48]已发现由原纤维生长和原纤维断裂组合引起的指数增长率的数学解决方案。[49]指数增长率在很大程度上取决于PrPC浓度的平方根。[49]潜伏期由指数生长速率决定，转基因小鼠朊病毒疾病的体内数据与此预测相符。[49]在使用多种不同淀粉样蛋白的实验中，也观察到相同的平方根依赖性。[50]
朊病毒复制的机制对设计药物有影响。由于朊病毒疾病的潜伏期太长，有效药物不需要消除所有朊病毒，而只需要减慢指数生长的速度。模型预测，使用剂量最低的药物实现这一目标的最有效方法是找到一种与纤维末端结合并阻止它们进一步生长的药物。[51]
朊病毒病及其传播特性
主要文章：传染性海绵状脑病
朊病毒引起的疾病
受影响的动物疾病
绵羊，山羊Scrapie [52]
牛牛海绵状脑病（BSE），疯牛病[52]
骆驼[53]骆驼朊病毒（CPD）
水貂[52]传染性水貂脑病（TME）
白尾鹿，麋鹿，骡鹿，驼鹿[52]慢性消耗性疾病（CWD）
猫[52]猫海绵状脑病（FSE）
nyala，oryx，更大的kudu [52]外来有蹄类动物脑病（EUE）
鸵鸟[54]海绵状脑病
（未被证明是可传播的。）
人类Creutzfeldt-Jakob病（CJD）[52]
医源性克雅氏病（iCJD）
变异Creutzfeldt-Jakob病（vCJD）
家族性克雅氏病（fCJD）
散发性克雅氏病（sCJD）
Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合征（GSS）[52]
致命的家族性失眠症（FFI）[55]
库鲁[52]
家族性海绵状脑病[56]
直到2015年，所有已知的哺乳动物朊病毒疾病被认为是由朊病毒蛋白PrP引起的; 2015年发现多系统萎缩是可传播的，并且假设是由新的朊病毒引起的，即一种叫做α-突触核蛋白的蛋白质的错误折叠形式。[7]朊病毒蛋白的内源性，正确折叠形式表示为PrPC（对于普通或细胞），而疾病相关的错误折叠形式表示为PrPSc（对于Scrapie），其中一种疾病首先与朊病毒和神经变性有关[28]。 ] [57]朊病毒的精确结构尚不清楚，尽管它们可以通过在蛋白质错误折叠循环扩增（PMCA）反应中结合PrPC，聚腺苷酸和脂质而形成[58]。在一些真菌中也发现了显示朊病毒类型行为的蛋白质，这有助于理解哺乳动物朊病毒。真菌朊病毒似乎不会在宿主中引起疾病​​。[59]
朊病毒通过在中枢神经系统内细胞外聚集而形成神经变性疾病，形成称为淀粉样蛋白的斑块，其破坏正常组织结构。这种破坏的特征在于组织中的“洞”，由于神经元中的空泡形成而产生海绵结构。[60]其他组织学变化包括星形胶质细胞增生症和没有炎症反应。[61]虽然朊病毒疾病的潜伏期相对较长（5至20年），但一旦出现症状，疾病就会迅速发展，导致脑损伤和死亡。[62]神经退行性症状可包括惊厥，痴呆，共济失调（平衡和协调功能障碍），以及行为或性格改变。
所有已知的朊病毒病都是无法治愈和致命的。[63]然而，在小鼠中开发的疫苗可以为提供抵抗人类朊病毒感染的疫苗提供见解。[64]此外，在2006年，科学家宣布他们的基因工程牛缺乏必要的朊病毒生产基因 - 因此理论上使它们对BSE免疫，[65]基于研究表明缺乏正常发生的朊病毒蛋白的小鼠对瘙痒病朊蛋白的感染具有抗性[66]。 2013年，一项研究显示，英国有2000人中有1人可能携带导致vCJD的传染性朊蛋白。[67]
许多不同的哺乳动物物种都会受到朊病毒病的影响，因为朊病毒蛋白（PrP）在所有哺乳动物中非常相似。[68]由于不同物种之间PrP的微小差异，朊病毒病从一个物种传播到另一个物种是不寻常的。然而，人类朊病毒病变Creutzfeldt-Jakob病被认为是由通常感染牛的朊病毒引起的，引起牛海绵状脑病并通过受感染的肉传播。[69]
传输
人们已经认识到，朊病毒疾病可以通过三种不同的方式产生：获得性，家族性或散发性[70]。通常认为患病形式直接与正常形式相互作用以使其重新排列其结构。一个想法，即“蛋白质X”假说，一种尚未鉴定的细胞蛋白质（蛋白质X）能够通过将两者中的每一种的分子一起形成复合物而将PrPC转化为PrPSc。[71]
目前的研究表明，动物感染的主要方法是摄入。据认为，朊病毒可以通过死亡动物的残余物和尿液，唾液和其他体液沉积在环境中。然后它们可能通过与粘土和其他矿物质结合而在土壤中徘徊。[72]
由诺贝尔奖获得者斯坦利普鲁西纳领导的加州大学研究小组为粪便中朊病毒感染可能发生的理论提供了证据。[73]而且，由于粪便存在于水库周围的许多区域，以及在许多农田中使用，因此增加了广泛传播的可能性。据报道，2011年1月，研究人员发现朊病毒在气溶胶颗粒上通过空气传播传播，这是一项动物试验，重点是实验室小鼠的瘙痒病感染。[74] 2011年发表了支持朊病毒可通过使用尿液来源的绝经期促性腺激素传播的概念的初步证据，用于治疗不孕症。[75]
植物中的朊病毒
2015年，休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的研究人员发现，植物可以成为朊病毒的载体。当研究人员喂养仓鼠草时，这些草在地上生长，其中一只死于慢性消耗性疾病（CWD）的鹿被埋葬，仓鼠因患有CWD而生病，这表明朊病毒可以与植物结合，然后将它们带入叶和茎结构中，他们可以被食草动物吃掉，从而完成周期。因此，环境中可能会逐渐累积数量的朊病毒。[76] [77]
消毒
具有核酸的感染性颗粒依赖于它来指导它们的持续复制。然而，朊病毒通过它们对正常形式的蛋白质的作用而具有传染性。因此，消毒朊病毒需要将蛋白质变性为分子不再能够诱导正常蛋白质的异常折叠的状态。一般来说，朊病毒对蛋白酶，热，电离辐射和甲醛处理具有很强的抵抗力，[78]尽管这些处理可以降低它们的感染性。有效的朊病毒去污依赖于蛋白质水解或蛋白质三级结构的减少或破坏。例子包括次氯酸钠，氢氧化钠和强酸性洗涤剂，如LpH。[79]在加压蒸汽高压灭菌器中，134°C（274°F）18分钟已被发现在使疾病剂失活方面有所效果。[80] [81]目前正在研究臭氧灭菌作为朊病毒变性和失活的潜在方法。[82]尚未实现完全变性的朊病毒复原至感染状态;但是，在某些人为条件下，部分变性的朊病毒可以复活到感染状态。[83]
世界卫生组织建议采用以下三种方法对所有耐热手术器械进行灭菌，以确保它们不被朊病毒污染：
浸入1N氢氧化钠中，置于121℃的重力置换高压釜中30分钟;清洁;用水冲洗;然后进行常规灭菌过程。
浸入1N次氯酸钠（每百万分之2万份有效氯）1小时;将仪器转移到水中;在121℃的重力置换高压釜中加热1小时;清洁;然后进行常规灭菌过程。
浸入1N氢氧化钠或次氯酸钠（20,000份/百万份有效氯）1小时;取出并用水冲洗，然后转移到开口锅中，在重力位移（121℃）或多孔负荷（134℃）高压釜中加热1小时;清洁;然后进行常规灭菌过程。[84]
菌类
主要文章：真菌朊病毒
在酵母中，蛋白质重折叠到朊病毒构型是由伴侣蛋白如Hsp104辅助的。[9]所有已知的朊病毒诱导淀粉样蛋白折叠的形成，其中蛋白质聚合成由紧密堆积的β折叠组成的聚集体。淀粉样蛋白聚集体是原纤维，在其末端生长，并且当破裂导致两个生长末端变成四个生长末端时复制。朊病毒疾病的潜伏期由与朊病毒复制相关的指数生长速率决定，这是线性生长与聚集体断裂之间的平衡。[49]
在20世纪90年代早期，Reed Wickner在酵母酿酒酵母中发现了表现出模板化构象变化的真菌蛋白[需要进一步解释]。由于它们与哺乳动物朊病毒的机械相似性，它们被称为酵母朊病毒。在此之后，还在真菌Podospora anserina中发现了朊病毒。这些朊病毒的行为与PrP相似，但通常对其宿主无毒。怀特黑德研究所的Susan Lindquist小组认为，一些真菌朊病毒与任何疾病状态无关，但可能有一个有用的作用;然而，美国国立卫生研究院的研究人员也提供了论据，表明真菌朊病毒可被视为患病状态。[85]越来越多的证据表明，真菌蛋白质已经进化出了对微生物有益的特定功能，从而增强了它们适应各种环境的能力。[86]
截至2012年，真菌中有8种已知的朊蛋白，酿酒酵母中有7种（Sup35，Rnq1，Ure2，Swi1，Mot3，Cyc8和Mod5），还有一种在Podospora anserina（HET-s）中。[矛盾]据报道，由于数据无法复制，因此发现朊病毒形式Mca1蛋白被收回。[87]值得注意的是，除HET-s和Mod5外，大多数真菌朊病毒基于富含谷氨酰胺/天冬酰胺的序列。
对真正朊病毒的研究给予了仅蛋白质概念的强有力支持，因为已经证明从具有朊病毒状态的细胞中提取的纯化蛋白质在体外将蛋白质的正常形式转化为错误折叠形式，并且在此过程中，保留 对应于朊病毒状态的不同菌株的信息。 它还揭示了朊病毒结构域，它们是蛋白质中促进转化为朊病毒的区域。 真菌朊病毒有助于提出可能适用于所有朊病毒的转化机制，尽管真菌朊病毒似乎与传染性哺乳动物朊病毒不同，因为缺乏传播所需的辅助因子。 特征性朊病毒结构域可以在物种之间变化 - 例如，在哺乳动物朊病毒中未发现特征性真菌朊病毒结构域。
潜在的治疗和诊断
计算机模拟的进步使科学家们能够识别能够治疗朊病毒引起的疾病的化合物，例如一种化合物被发现能够结合PrPC中的腔并稳定构象，减少有害PrPSc的数量。[89]
已经描述了能够穿过血脑屏障并靶向胞质朊病毒蛋白的抗朊病毒抗体（朊病毒治疗中的另一个主要障碍）。[90]
在过去十年中，已经报道了处理加工肉类中超高压灭活朊病毒感染性的一些进展。[91]
2011年，人们发现朊病毒可能被地衣降解。[92]
已发现阿司咪唑具有抗朊病毒活性。[93]
可有效对抗朊病毒感染的另一类化学物质是发光缀合的聚噻吩，其通常用于染色组织样品的荧光化合物。在苏格兰大学神经生物学教授阿德里亚诺·阿古齐（Adriano Aguzzi）领导的一项2015年研究中发现，当他们给小鼠注射朊病毒疾病然后注射聚噻吩时，小鼠的存活时间比只注射了小鼠的对照小鼠高出80％。朊病毒病。[94]
朊病毒疾病的诊断仍然存在非常实际的问题，包括BSE和CJD。它们具有数月到数十年的潜伏期，在此期间没有任何症状，即使将正常脑PrP蛋白转化为有毒的，与疾病相关的PrPSc形式的途径已经开始。目前，除了在死后使用神经病理学和免疫组织化学方法检查大脑，几乎没有办法可靠地检测PrPSc。 PrP蛋白异常折叠的PrPSc形式的累积是该疾病的特征，但其在易于接近的体液如血液或尿液中以非常低的水平存在。研究人员已经尝试开发测量PrPSc的方法，但仍然没有完全可以接受的方法用于血液等材料。
2010年，来自纽约的一个团队描述了PrPSc的检测，即使最初仅存在于脑组织中的一千亿（10-11）中的一部分。该方法将扩增与称为环绕光纤免疫测定（SOFIA）的新技术和针对PrPSc的一些特异性抗体相结合。在扩增然后浓缩任何PrPSc后，使用抗体针对特异性用荧光染料标记样品，然后最终加载到微毛细管中。将这根管放置在一个特殊构造的装置中，使其完全被光纤包围，以便在使用激光激发染料后捕获所有发出的光。[95] [96]
RT-QuIC检测，一种基于酶标仪的朊病毒检测方法，使用通常折叠的朊病毒作为试剂，荧光标记，以便在错误折叠时“点亮”;添加怀疑含有错误折叠朊病毒的样品，并通过标准荧光检测方法检测错误折叠的试剂。[97] [98] [99]疾病控制和预防中心在其可能诊断sCJD的诊断标准中包括阳性RT-QuIC结果。[100]
2015年的一项研究发现，转基因小鼠中人朊蛋白的天然变体保护它们免受kuru和CJD的侵害。[101]
朊病毒在传染性海绵状脑病中的作用
传染性海绵状脑病（TSE）的原因目前尚不清楚，但已知这些疾病与朊病毒有关。朊病毒是否导致TSE或是否是由另一种病毒如病毒感染的结果是少数科学家的争论问题。以下是一些假设。
朊病毒假说
朊蛋白假说指出TSE试剂的主要成分是由错误折叠的蛋白质组成。 Prion假设可分为两个子假设：仅蛋白质假设和多组分假设。
仅蛋白质假说
在发现朊病毒之前，人们认为所有病原体都使用核酸来指导它们的复制。 “仅蛋白质假说”指出蛋白质结构可以在不使用核酸的情况下复制。这最初是有争议的，因为它与分子生物学的中心法则相矛盾，后者将核酸描述为复制信息的核心形式。
支持仅蛋白质假设的证据包括：[35]
TSE中的感染性滴度与朊病毒淀粉样蛋白（PrPSc）滴度大致相关，然而，在大约10％的CJD病例中检测不到朊病毒淀粉样蛋白[102]。
没有病毒颗粒，细菌或真菌与朊病毒疾病最终相关，尽管在一些TSE病例中可以检测到病毒样颗粒和类似螺原体的包涵体，但在对照组中没有检测到（未感染的个体）。[103] [104]
没有核酸与传染性最终相关;虽然在2016年，研究表明在某些情况下核酸酶会破坏药剂，核酸酶和辐射抗性的一部分可能是退化神经元的副产物可能有助于保护核酸，因此对紫外线辐射和核酸酶具有抗性。 。[105]
对感染无免疫或炎症反应。
实验上在一个物种和另一个物种之间传播的PrPSc导致PrPSc具有受体物种的氨基酸序列，表明不会发生核酸介导的供体物质复制。[106]
家族性朊病毒病发生在PrP基因突变的家族中，并且具有PrP突变的小鼠发生朊病毒病，尽管控制了传播被阻止的条件。然后这些小鼠可以将疾病传播给健康的野生型小鼠，这表明具有PrP突变的小鼠自发地产生感染性。
缺乏PrPC的动物不会感染朊病毒病。
遗传因素
已经鉴定出正常蛋白质的基因：PRNP基因。[107]在所有遗传性朊病毒病例中，PRNP基因都存在突变。已经鉴定出许多不同的PRNP突变，这些蛋白质更容易折叠成异常朊病毒。[108]尽管这一发现在普通朊病毒假说中存在漏洞，但朊病毒只能聚集相同氨基酸组成的蛋白质。这些突变可以在整个基因中发生。一些突变涉及PrP的N-末端的八肽重复区的扩增。已经鉴定为遗传性朊病毒病的原因的其他突变发生在102,117和198（GSS），200,210和232（CJD）和178（致死性家族性失眠，FFI）。朊病毒病的病因可能是散发性，遗传性或传染性，或这些因素的综合作用。[109]例如，要有瘙痒病，必须同时存在感染因子和易感基因型。[108]
多组分假设
尽管付出了很多努力，但重新折叠纯PrP分子从未产生过显着的朊病毒感染性，这使人对“仅蛋白质”假说的有效性产生怀疑。此外，“仅蛋白质”假说未能提供朊病毒株以不同模式靶向大脑特定区域的能力的分子解释。这些缺点以及其他实验数据已经产生了“多组分”或“辅因子变异”的假设。[110]
2007年，生物化学家Surachai Supattapone和他在达特茅斯学院的同事们从特定组分（PrPC，共纯化脂质和合成聚阴离子分子）中重新产生了纯化的感染性朊病毒。[58]这些研究人员还表明，朊病毒形成所需的聚阴离子分子被选择性地掺入与PrP分子的高亲和力复合物中，导致他们假设感染性朊病毒可能由多种宿主成分组成，包括PrP，脂质和聚阴离子分子，而不是仅PrPSc。[111]
2010年，俄亥俄州立大学的Jiyan Ma及其同事从细菌表达的重组PrP，POPG磷脂和RNA的配方中产生了感染性朊病毒，进一步支持了多组分假说。[112]这一发现与发现仅由重组PrP产生的微小感染性朊病毒的研究形成对比。[113] [114]
2012年，Supattapone及其同事将膜脂磷脂酰乙醇胺纯化为一种单独的内源性辅助因子，能够促进多种朊病毒株的高滴度重组朊病毒的形成。[115]他们还报告说，辅助因子对于维持PrPSc的感染性构象至关重要，并且辅因子分子决定了感染性朊病毒的菌株特性。[116]
与朊病毒假说相关的困难
以下是目前的一些困难和挑战：[117]
几种不同类型的PrPsc发生在具有瘙痒病的动物的大脑中。由于PrP仅由肽组成，因此没有已知的机制可以通过其发生不同的朊病毒类型。
PrPsc分子数量增加数量级的机制仍然无法解释。
关于具有相同氨基酸序列的朊病毒肽如何将其三维折叠结构从α螺旋改变为β折叠，没有令人满意的解释。
除朊病毒外，受损神经组织的存在与其他假设一致。
令人费解的是，具有严重联合免疫缺陷的小鼠在接种感染瘙痒病的动物的脑组织后不会产生瘙痒病。
朊病毒是否引起疾病或仅仅是由不同药剂引起的症状仍然是一个争论和研究的问题。以下部分描述了几个假设：一些假设涉及感染因子的组成（仅蛋白质，蛋白质与其他成分，病毒或其他），而其他假设与其繁殖机制有关。
重金属中毒假说
报告表明，脑金属稳态失衡可能是PrPSc相关神经毒性的原因，尽管根据现有信息难以解释潜在的机制。提出的假设包括PrPC在金属代谢中的功能作用，以及由于与疾病相关的PrPSc形式的聚集导致的这种功能的丧失作为脑金属不平衡的原因。其他观点表明PrPSc由于聚集体内PrPC相关金属的螯合而获得毒性功能，导致产生氧化还原活性的PrPSc复合物。一些PrPC-金属相互作用的生理意义是已知的，而其他的仍然不清楚。 PrPC-金属相互作用的病理学意义包括金属诱导的氧化损伤，在某些情况下，PrPC转化为PrPSc样形式[118]。
病毒假说
只有蛋白质的假说受到那些坚持认为迄今为止对证据的最简单解释是病毒性的人的批评。[119]十多年来，耶鲁大学神经病理学家Laura Manuelidis一直在提出朊病毒病是由一种身份不明的慢病毒引起的。 2007年1月，她和她的同事们发表了一篇文章，报道发现他们的瘙痒病感染细胞中有10％或更少的病毒。[120] [121] 2016年，Sotirios Botsios和Laura Manuelidis证明TSE特异性核酸可能是CJD和Scrapie感染性传播所必需的[12]。
支持病毒假说的证据包括：[35]
菌株变异：朊病毒感染性，孵化，症状学和物种间进展的差异类似于病毒之间，特别是RNA病毒
长期孵化和症状的快速发作类似于慢病毒，例如HIV诱导的AIDS
在一些瘙痒病或CJD感染的细胞系细胞中发现了似乎不是由PrP组成的病毒样颗粒。[121]
许多病毒，包括需要CD4和CXCR4的HIV，需要一种受体附着并进入宿主细胞。宿主朊病毒PrPc可能是尚未发现的TSE病毒的受体蛋白，解释了为什么缺乏宿主朊病毒的动物不会感染实验性朊病毒病。[13] [103]
朊病毒样蛋白，称为MAVS，已被证明是错误折叠的，是针对致病病毒的先天免疫反应的一部分，[122] [123]类似地，细胞朊病毒，PrPC已被证明具有抗HIV特性，[124]和据推测，TSE中朊病毒的错误折叠可能是对未知病毒的抗病毒反应。[103]
2016年，研究表明在某些情况下对核酸酶的易感性：> 99％的感染性被破坏，但朊病毒蛋白没有减少，这表明存在核酸。[105]
在无细胞反应[125]和纯化成分化学反应[58]中传播TSE感染性的研究被认为强烈建议对抗TSE病毒性质。然而，一些病毒，如脊髓灰质炎病毒，具有在无细胞反应中复制的能力。[13] [126] [127]
维里诺假说
“病毒假说”假定TSE试剂是与PrP结合的外来的，自我复制的核酸或核酸片段。[128] [129]
螺原体假说
螺原体是一种与支原体有关的细胞壁缺陷型细菌，有人认为它可能是TSE的原因。缺乏细胞壁意味着它不会受到靶向细胞壁合成的青霉素等常规抗生素的影响。路易斯安那州立大学的Frank O. Bastian在1979年的一次尸检中首次发现了CJD患者大脑中的类似螺原体的内含物[104]，并假设这种细菌可能是TSE的原因[102] [130]。 [131]
然而，截至2015年，除了Spiroplasma mirum菌株SMCA导致哺乳大鼠的海绵状微囊炎脑炎，其他研究人员无法复制这些发现，[132] [133] [134]对螺原体假说产生怀疑。为了保护螺原体假说，巴斯蒂安指出螺原体很难培养，菌株变异使得很难用PCR和其他技术检测某些菌株，从而产生假阴性。
不动杆菌 - 自身免疫假说
不动杆菌是一种细菌，有人认为它是TSE的原因。主要是因为一些CJD患者产生针对醋酸钙不动杆菌的抗体。[135] [136]
朊病毒在其他疾病中的作用
已经在多种其他哺乳动物蛋白中发现了朊蛋白样结构域。其中一些蛋白质与年龄相关的神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症（ALS，在美国以外称为运动神经元疾病），伴有泛素阳性包涵体（FTLD-U）的额颞叶变性，阿尔茨海默病）的个体发生有关。和亨廷顿氏病，[137]以及某些形式的系统性淀粉样变性病，包括AA（继发性）淀粉样变性病，它们在患有结核病，克罗恩病，类风湿性关节炎和艾滋病的炎症和感染性疾病的人和动物中发展。与朊病毒病一样，AA淀粉样变性可能是可传播的。[138]这导致了“朊病毒范式”，否则无害的蛋白质可以通过少量错误折叠的成核蛋白质转化为致病形式。[139]
朊病毒样结构域的定义源于真菌朊病毒的研究。在酵母中，产生prionogenic的蛋白质具有便携式朊病毒结构域，其对于自我模板和蛋白质聚集都是必需的和足够的。已经通过将朊病毒结构域附着于报告蛋白显示了这一点，所述报告蛋白然后像已知的朊病毒一样聚集。类似地，从真菌朊病毒蛋白中除去朊病毒结构域抑制了朊病毒生成。这种朊病毒行为的模块化观点导致了一个假设，即除了PrP之外，动物蛋白中也存在类似的朊病毒结构域。[137]这些真菌朊病毒结构域具有几个特征序列特征。它们通常富含天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸和甘氨酸残基，天冬酰胺偏向特别有利于朊病毒的聚集性质。历史上，人们认为朊病毒生成与序列无关，仅取决于相对残基含量。然而，这已被证明是错误的，脯氨酸和带电残基的间距已被证明在淀粉样蛋白形成中是至关重要的。[8]
生物信息学筛选预测超过250种人类蛋白质含有朊病毒样结构域（PrLD）。假设这些结构域具有与PrP和已知真菌蛋白相同的可传递的促淀粉样蛋白特性。与酵母一样，与其他种类的蛋白质相比，参与基因表达和RNA结合的蛋白质似乎在PrLD中特别丰富。特别地，具有RNA识别基序的已知210种蛋白质中的29种也具有推定的朊病毒结构域。同时，在ALS，FTLD-U，阿尔茨海默病和亨廷顿氏病的病例中，这些RNA结合蛋白中的一些已被独立鉴定为致病性[140]。
在神经退行性疾病中的作用
假设具有朊病毒样结构域的朊病毒和蛋白质的致病性源于它们的自身模板能力和由此产生的淀粉样蛋白原纤维的指数生长。患有退行性疾病的患者中存在淀粉样蛋白原纤维已被充分记录。这些淀粉样原纤维被视为致病蛋白的结果，这些蛋白自我繁殖并形成高度稳定的非功能性聚集体。[140]虽然这不一定意味着淀粉样蛋白和退行性疾病之间的因果关系，但某些淀粉样蛋白形式的毒性和淀粉样蛋白在退行性疾病的家族性病例中的过量产生支持了淀粉样蛋白形成通常是有毒的观点。
具体地，已经在ALS / MND患者中发现了TDP-43（一种RNA结合蛋白）的聚集，并且已经在ALS / MND的家族性病例中鉴定了编码这些蛋白质的基因的突变。这些突变促使蛋白质错误折叠成朊病毒样构象。错误折叠形式的TDP-43在受折磨的神经元中形成细胞质内含物，并且发现在细胞核中耗尽。除ALS / MND和FTLD-U外，TDP-43病理学还是阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿病的许多病例的特征。 TDP-43的错误折叠主要由其朊病毒样结构域引导。该结构域固有地易于错误折叠，而已发现TDP-43中的病理突变增加了这种错误折叠的倾向，这解释了这些突变在家族性ALS / MND病例中的存在。与酵母一样，TDP-43的朊病毒样结构域已被证明对蛋白质错误折叠和聚集都是必要和充分的。[137]
类似地，在肌肉，脑，骨和运动神经元变性的家族性病例中，异种核核蛋白hnRNPA2B1和hnRNPA1的朊病毒样结构域中已经鉴定出致病突变。所有这些蛋白质的野生型形式显示出自组装成淀粉样原纤维的趋势，而致病突变加剧了这种行为并导致过度积累。[141]
词源和发音
朊病毒这个词由Stanley B. Prusiner于1982年创造，是一种来自蛋白质和感染的门户，因此是朊蛋白，并且是“蛋白质感染性粒子”的缩写，[7]指的是它自我繁殖和传播的能力。与其他蛋白质的构象。[142]它的主要发音是/priːɒn/（关于这个声音听觉），[143] [144] [145]虽然/praɪɒn/，因为鸟的同名词发音，[145]也被听到。[146] Prusiner在其1982年的论文中引用了这一术语，指出它是“宣布先发制人”。[24]
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另见
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Viroid
Prion pseudoknot
Subviral agents
Tau protein
Tertiary structure
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