戈谢病或戈谢病（/ɡoʊʃeɪ/）（GD）是一种遗传性疾病，其中葡糖脑苷脂（鞘脂，也称为葡糖神经酰胺）在细胞和某些器官中积聚。该疾病的特征是瘀伤，疲劳，贫血，低血小板计数和肝脏和脾脏增大，并且由葡萄糖脑苷脂酶（也称为葡糖神经糖苷酶）的遗传性缺乏引起，其作用于葡糖脑苷脂。当酶有缺陷时，葡糖脑苷脂积聚，特别是在白细胞中，特别是在巨噬细胞（单核白细胞）中。葡糖脑苷脂可以收集在脾脏，肝脏，肾脏，肺，脑和骨髓中。
表现可能包括脾脏和肝脏肿大，肝脏功能障碍，骨骼疾病或骨骼病变，可能是疼痛，严重的神经系统并发症，淋巴结肿大和（偶尔）邻近关节，腹部膨胀，皮肤呈褐色，贫血，血液过少血小板计数，以及眼白（巩膜）上的黄色脂肪沉积物。严重受影响的人也可能更容易受到感染。某些形式的戈谢病可以用酶替代疗法治疗。
该疾病是由位于1号染色体上的GBA基因的隐性突变引起的，并且影响男性和女性。美国约有百分之一的人是最常见类型的戈谢病的携带者。德系犹太人的承运人率为8.9％，而出生率为450人之一。[1]
戈谢病是最常见的溶酶体贮积病。[2]它是鞘脂类（溶酶体贮积病的一个亚组）的一种形式，因为它涉及鞘脂的功能失调。[3]
这种疾病以法国医生菲利普·戈谢（Philippe Gaucher）的名字命名，他最初于1882年对其进行了描述。[4]
目录
1 症状和体征
2 病理生理学
3 遗传学
4 诊断
4.1 分类
5 治疗
6 流行病学
7 历史记录
8 图库
9 参考
体征和症状
无痛肝肿大和脾肿大：脾脏的大小可以是1500-3000毫升，而正常大小为50-200毫升。 脾肿大可通过对胃施加压力来降低受影响个体的进食能力。 虽然无痛，脾脏肿大会增加脾破裂的风险。
脾功能亢进和全血细胞减少，血细胞的快速和过早破坏，导致贫血，中性粒细胞减少，白细胞减少和血小板减少（感染和出血的风险增加）。
肝硬化是罕见的。
发生与关节和骨骼相关的严重疼痛，经常出现在臀部和膝盖中。
仅在某些类型的Gaucher中出现神经症状（见下文）：
I型：嗅觉和认知受损
II型：严重抽搐，高血压，智力残疾和呼吸暂停
III型：称为肌阵挛，抽搐，痴呆和眼肌失用的肌肉抽搐
帕金森病被认为在高雪氏病患者及其杂合子携带者亲属中更为常见[5]。
骨质疏松症：75％的患者由于积累的葡萄糖神经酰胺而出现明显的骨质异常。通常描述锥形瓶形状的股骨远端畸形（股骨关节的无菌性坏死）。
黄褐色皮肤色素沉着
病理生理学
该疾病是由第一染色体（1q22）上溶酶体葡糖脑苷脂酶（也称为β-葡糖苷酶，EC3.2.1.45，PDB：10G）的管家基因缺陷引起的。该酶是一种55.6千道尔顿，长497个氨基酸的蛋白质，可催化葡萄糖脑苷脂的分解，葡萄糖脑苷脂是红细胞和白细胞的细胞膜成分。在戈谢病中，酶不能正常发挥作用并且葡糖脑苷脂积累。清除这些细胞的巨噬细胞无法消除在原纤维中积聚的废物，并变成“戈谢细胞”，这种细胞在光学显微镜下出现，类似于皱巴巴的纸。[3]
在大脑（II型和III型）中，葡萄糖神经酰胺酶由于大脑发育过程中复合脂质的转换和神经髓鞘的形成而累积。[引证需要]神经毒性的确切机制尚未被理解，但它被认为是涉及对葡萄糖鞘氨醇的反应。[3]
GBA（β-葡糖苷酶）基因中的不同突变决定了酶的剩余活性。在I型中，酶存在一些残留活性，导致这种类型缺乏神经病理学。[3]虽然基因型和表型之间存在某种相关性，但储存的脂质量和残留的酶活性都与疾病症状无关。[6]这种情况需要考虑疾病症状的替代解释，包括：
内切/溶酶体系统的干扰[7]
ER压力[8]
改变整个细胞膜的脂质组成，包括质膜，[9]以及随之而来的细胞膜动态和信号传导特性的变化[10]
由鞘脂积累引起的细胞因子分泌引起的炎症，以及由神经毒素葡萄糖鞘氨醇的积累引起的神经变性[11]
特定酸性β-葡萄糖苷酶突变的杂合子携带帕金森氏病的风险约为5倍，这使其成为帕金森病最常见的遗传风险因素。[12] [13]
癌症风险可能会增加，特别是骨髓瘤。[14] [15] [16]这被认为是由于葡萄糖神经酰胺和复合糖鞘脂的积累[17]。
炎症过程在戈谢病中的作用很难阐明。然而，已知鞘脂参与炎症和细胞凋亡，并且戈谢病患者中巨噬细胞活化的标志物升高。这些标志物包括血浆中的血管紧张素转换酶，组织蛋白酶S，壳三糖苷酶和CCL18;脾脏戈谢细胞（巨噬细胞）中的肿瘤坏死因子α[3]
遗传学
戈谢病的三种类型是常染色体隐性遗传。父母双方都必须成为受影响儿童的载体。如果父母双方都是携带者，那么每次怀孕时患病的几率为四分之一，即25％。对可能是突变携带者的家庭推荐遗传咨询和基因检测。
每种类型都与特定突变相关联。总之，大约80种已知的GBA基因突变分为三种主要类型：[18]
I型（N370S纯合子），最常见，也称为“非神经性”型，主要发生在德系犹太人中，发生在普通民众的100倍。 诊断时的中位年龄为28岁[19]，预期寿命略有下降。[20] 没有神经系统症状。
II型（一个或两个等位基因L444P）的特征在于小孩的神经学问题。 该酶几乎不释放到溶酶体中。 预后很差：大多数人在三岁前死亡。
III型（也是L444P的一个或两个拷贝，可能由保护性多态性延迟）发生在来自Norrbotten地区的瑞典患者中[21]。 这个小组稍晚发病，但大多数在30岁生日前死亡。
引起戈谢的突变可能已经进入了中世纪早期（48-55代）的Ashkenazi犹太基因库。[22]
诊断
显微照片显示在戈谢病，H＆E染色的情况下在骨髓空间中的皱纹纸巨噬细胞。
基于整体临床表现建议戈谢病。最初的实验室测试可能包括酶测试。因此，低于平均正常活动的15％被认为是诊断性的。[23]通常通过基因测试证实酶水平降低。发生了许多不同的突变;有时需要对β-葡糖苷酶基因进行测序以确认诊断。产前诊断是可行的，并且在存在已知的遗传风险因子时是有用的。
生化异常如高碱性磷酸酶，血管紧张素转换酶和免疫球蛋白水平，或细胞分析显示“皱纹纸”细胞质和载有糖脂的巨噬细胞也可以暗示诊断。
一些溶酶体酶升高，包括抗酒石酸的酸性磷酸酶，己糖胺酶和人几丁质酶，壳三糖苷酶。后一种酶已被证明对监测戈谢病的活性非常有用，可以反映治疗的严重程度
分类
高雪氏病（GD）有四种常见的临床亚型。[24] [25]由于没有考虑到全部可观察到的症状（表型[26]），这些亚型受到了一些批评。此外，发生复合杂合变异，这大大增加了预测疾病进程的复杂性。
GD I型（非神经性）是该疾病中最常见和最不严重的形式。症状可能在生命早期或成年期开始，主要影响肝脏，脾脏和骨骼。肝脏扩大和脾脏严重肿大（肝脾肿大）常见; [3]脾脏破裂并引起其他并发症。骨骼无力和骨骼疾病可能很广泛。[3]脾脏肿大和骨髓置换会导致贫血，血小板减少和白细胞减少。大脑和神经系统不会在病理学上受到影响，[3]但肺部和肾脏很少发生损伤。该组患者通常容易瘀伤（由于血小板水平低），并且由于红细胞数量少而经历疲劳。根据疾病发作和严重程度，I型患者可能长期进入成年期。症状的范围和严重程度可能因患者而异。
GD II型（急性婴儿神经病）通常在出生后6个月内开始，其发病率约为100,000个活产婴儿中的1个。症状包括肝脏和脾脏肿大，广泛和进行性脑损伤，眼球运动障碍，痉挛，癫痫发作，肢体僵硬，以及吸吮和吞咽能力差。受影响的儿童通常会在2岁时死亡。
GD III型（慢性神经病）可以在儿童期甚至成年期的任何时间开始，并且发生在约100,000个活产婴儿中。与急性或II型相比，其特征在于缓慢进展但较轻微的神经症状。主要症状包括脾脏和/或肝脏肿大，癫痫发作，协调性差，骨骼不规则，眼球运动障碍，血液病，包括贫血和呼吸系统疾病。患者通常生活在青少年时期和成年期。[27]
治疗
对于I型和大多数III型患者，用静脉注射重组葡萄糖脑苷脂酶进行酶替代治疗可以减少肝脏和脾脏的大小，减少骨骼异常，并逆转其他表现。[11] [28]对于一个人来说，这种治疗每年花费大约20万美元，并且应该终生使用。这种疾病的罕见意味着剂量研究很难进行，因此在最佳剂量和给药频率方面存在争议。[19]由于发病率低，这已成为许多国家的孤儿药，这意味着政府承认并适应限制研究针对少数人群的药物的财政限制。
高雪氏的第一种药物是alglucerase（Ceredase），它是一种从人胎盘组织中收获然后用酶修饰的葡糖脑苷脂酶。[29]它于1991年获得FDA批准[30]并且已经退出市场[31] [32]，因为批准了用重组DNA技术制造的类似药物，而不是从组织中采集;重组制备的药物是优选的，因为不担心从收获时使用的组织传播的疾病，批次之间酶结构变化的风险较小，并且制造成本较低。[29]
可用的重组葡糖脑苷脂酶是：[11]
Imiglucerase（1995年批准）[29]
维拉苷酶（2010年批准）[33]
Taliglucerase alfa（Elelyso）（2012年批准）[34]
Miglustat是一种小分子口服药物，于2002年首次被批准用于欧洲高雪氏病。[35]它的作用是阻止葡萄糖脑苷脂的形成，这种物质会在高雪氏症中形成并造成伤害。这种方法称为底物减少疗法。[36]
Eliglustat（Cerdelga）（2014年批准）[37]也是一种小分子。据信该化合物通过抑制葡糖神经酰胺合酶起作用。
流行病学
国家戈谢基金会（美国）指出，戈谢病的发病率约为每2万例活产婴儿中就有一例。[38]在美国普通人群中，每100人中就有一人是I型戈谢病的携带者，其患病率为40,000人之一。[39]在德系犹太人中，承运人的比率相当高，大约是十五分之一。[40]
II型戈谢病对任何种族群体都没有特别的偏好。
III型戈谢病在瑞典北部Norrbotten地区的人群中尤为常见，该地区的疾病发病率为50,000。[41]
历史
这种疾病首先得到了法国医生菲利普·戈谢（Philippe Gaucher）的认可，他最初在1882年对此进行了描述并将他的名字借给了这种疾病。[4] 1902年，纳丹布里尔发现了它的继承方式。[3]与该疾病相关的神经元损伤是在20世纪20年代发现的，该病的生化基础在20世纪60年代由Roscoe Brady阐明。[3] [42]该疾病的首次有效治疗药物阿尔格酶（Ceredase）于1991年4月获得FDA批准。改良药物伊米苷酶（Cerezyme）于1994年5月获得FDA批准，取代了Ceredase的使用。
10月是美国国家戈谢病宣传月。
画廊
鞘脂类代谢障碍
另见
Niemann–Pick disease
Fabry disease
Tay–Sachs disease
Krabbe disease
Metachromatic leukodystrophy
Medical genetics of Ashkenazi Jews
List of radiographic findings associated with cutaneous conditions
参考
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