血友病是一种大多数遗传性遗传疾病，它会损害身体产生血栓的能力，这是止血所需的过程。[2] [3]这导致人们在受伤后出血时间更长，容易瘀伤，并且在关节或大脑内出血的风险增加[1]。患有轻微病症的人可能仅在事故发生后或手术期间出现症状。[1]出血至关节可导致永久性损伤，而大脑出血可导致长期头痛，癫痫发作或意识水平下降。[1]
有两种主要类型的血友病：由于凝血因子VIII不足而发生的血友病A和由于凝血因子IX不足而发生的血友病B. [2]它们通常通过具有非功能基因的X染色体从父母遗传。[6]很少在早期发育过程中可能发生新的突变，或者由于针对凝血因子的抗体形成，血友病可能在晚年发生[2] [6]。其他类型包括由于因子XI不足而发生的血友病C和由于因子V不足而发生的副血友病[7] [8]。获得性血友病与癌症，自身免疫性疾病和妊娠有关。[9] [10]诊断是通过测试血液凝块的能力及其凝血因子的水平。[4]
在将卵转移到子宫之前，可以通过取出卵子，使卵子受精并测试胚胎来预防。[4]治疗是通过替换缺失的血液凝固因子。[3]这可以定期或在出血事件期间进行。[3]更换可在家中或医院进行。[11]凝血因子来自人体血液或重组方法。[11]高达20％的人会产生凝血因子的抗体，这使得治疗更加困难。[3]药物去氨加压素可用于轻度A型血友病患者。[11]基因治疗研究正处于早期人体试验阶段。[12]
血友病A在5,000-10,000中影响大约1，而B型血友病在出生时影响大约40,000，男性[2] [5]。由于血友病A和B都是X连锁隐性遗传病，女性很少受到严重影响。[6]一些在X染色体上有一个无功能基因的女性可能有轻度症状[6]。血友病C在男女两性中同样发生，主要见于德系犹太人。[5]在19世纪，血友病在欧洲王室中很常见。[5] A型和B型血友病之间的差异于1952年确定。[5]这个词来自希腊语haimaαἷμα意思是血液和philiaφιλία意思是爱。[13]
目录
1 症状和体征
1.1 并发症
2 遗传学
2.1 严重性
3 诊断
3.1 怀孕前
3.2 怀孕期间
3.3 出生后
3.4 分类
4 管理
4.1 凝血因子
4.2 其他
4.3 禁忌症
5 预后
6 流行病学
7 历史记录
7.1 科学发现
7.2 欧洲皇室
7.3 血液污染问题
8 研究
8.1 基因治疗
9 参考
体征和症状
特征症状因严重程度而异。 一般症状是内部或外部出血事件，称为“出血”。[14] [15] 患有更严重血友病的人患有更严重和更频繁的出血，而患有轻度血友病的人除了手术或严重创伤之外通常会遭受更轻微的症状。 在中度血友病的情况下，症状是可变的，表现在严重和轻度形式之间。
在A型和B型血友病中，有自发性出血但出血时间正常，凝血酶原时间正常，凝血酶时间正常，但部分凝血活酶时间延长。内部出血在严重血友病患者和一些中度血友病患者中很常见。最典型的内部出血是血液进入关节空间的关节出血。[16]这对于严重的血友病患者最常见，并且可以自发发生（没有明显的创伤）。如果不及时治疗，关节出血可导致永久性关节损伤和毁容。[16]出血到软组织如肌肉和皮下组织不太严重，但可能导致损伤并需要治疗。
患有轻度至中度血友病的儿童在出生时可能没有任何体征或症状，特别是如果他们没有接受包皮环切术。他们的第一个症状往往是频繁出现，并且在他们学会走路时经常出现颠簸和跌倒时出现大量瘀伤和血肿。也可能出现关节，软组织和肌肉出血引起的肿胀和瘀伤。患有轻度血友病的儿童多年来可能没有明显的症状。通常，非常轻微的血友病患者的第一个迹象是牙科手术，意外事故或手术引起的大量出血。作为携带者的女性通常从其一个正常基因中获得足够的凝血因子以预防严重的出血问题，尽管一些可能表现为轻度血友病患者。
并发症
在严重和中度血友病的情况下，严重并发症更为常见。并发症可能源于疾病本身或其治疗：[17]
深部内出血，例如深部肌肉出血，导致肢体肿胀，麻木或疼痛。
来自关节僵硬症（血友病性关节病）的关节损伤，可能伴有严重的疼痛，毁容，甚至关节破坏和衰弱性关节炎的发展。
输血传播来自输血的感染，作为治疗给予。
对凝血因子治疗的不良反应，包括免疫抑制剂的开发，这使得因子替代效果降低。
颅内出血是由颅内压力累积引起的严重医疗急症。它可能导致迷失方向，恶心，意识丧失，脑损伤和死亡。
血友病性关节病的特征是慢性增生性滑膜炎和软骨破坏。[18]如果关节内出血不能早期排出，可能会导致软骨细胞凋亡并影响蛋白多糖的合成。在试图消除过多血液时肥厚和脆弱的滑膜衬里可能更容易再次出血，导致关节积血 - 关节炎 - 关节积血的恶性循环。此外，滑膜中的铁沉积可能诱导激活免疫系统和刺激血管生成的炎症反应，导致软骨和骨质破坏。[19]
遗传学
X连锁隐性遗传
雌性有两条X染色体，雄性有一条X染色体和一条Y染色体。由于导致该疾病的突变是X连锁隐性的，在她的一条X染色体上携带缺陷的女性可能不会受其影响，因为其他染色体上的等同等位基因应该表达自己以产生必要的凝血因子， X灭活。然而，雄性中的Y染色体没有因子VIII或IX的基因。如果负责产生男性X染色体上的因子VIII或因子IX的基因缺乏，则Y染色体上没有相应的基因可以抵消它，因此缺陷基因不被掩盖并且该病症将发展。
由于一名男性从他的母亲那里接受了他的单一X染色体，一个健康女性的儿子默默地携带缺陷基因将有50％的机会从她那里继承该基因并伴随着这种疾病;如果他的母亲患有血友病，他将有100％的机会成为血友病患者。相反，对于女性继承这种疾病，她必须接受两个缺乏的X染色体，一个来自她的母亲，另一个来自她的父亲（因此他必须是一个血友病患者）。因此，血友病在男性中比在女性中更常见，而双X女性则更有可能成为沉默的携带者，在童年时期存活并且使她的每个遗传儿童接受至少50％的接受缺陷基因的风险。然而，由于X染色体的离子化（失活），女性携带者可能成为轻度血友病患者。血友病女儿比以前更常见，因为改善的疾病治疗方法使更多的血友病男性能够存活到成年期并成为父母。由于出血倾向，成年女性可能会出现月经过多（重度期）。继承模式是纵横交错的类型。在色盲中也可以看到这种类型的图案。
作为携带者的母亲有50％的机会将有缺陷的X染色体传递给她的女儿，而受影响的父亲总是将受影响的基因传递给他的女儿。儿子不能从父亲那里继承有缺陷的基因。这是一种隐性特征，如果携带者的情况更严重，可以传播。对于有血友病的家庭，建议进行基因检测和遗传咨询。产前检查，例如羊膜穿刺术，可用于可能是该病的携带者的孕妇。
与所有遗传性疾病一样，人类当然也有可能通过突变自发地获得它，而不是继承它，因为其父母的配子中有一个新的突变。在所有A型血友病患者中，自发突变占约33％。大约30％的B型血友病是自发性基因突变的结果。
如果女性生下血友病的儿子，女性是血液疾病的载体，或者血友病是自发性突变的结果。然而，在进行现代直接DNA检测之前，无法确定只有健康儿童的女性是否是携带者。一般来说，她生的儿子越健康，她不是承运人的概率就越高。
如果一名男性患有这种疾病并且有一名女性不是携带者的女性，那么他的女儿将成为血友病的携带者。然而，他的儿子不会受到这种疾病的影响。这种疾病是X连锁的，父亲不能通过Y染色体传染血友病。患有这种疾病的男性不太可能将这个基因传给他们的孩子，而不是载体女性，尽管他们所有的女儿都是携带者，而他们父亲的所有儿子都不会有血友病（除非母亲是携带者）。
严重
有许多不同的突变导致每种类型的血友病。由于所涉及基因的变化不同，患有血友病的人通常具有一定程度的活性凝血因子。活性因子低于1％的个体被归类为患有严重血友病，1-5％活跃因子的个体患有中度血友病，轻度血友病患者的活性凝血因子正常水平为5-40％[16]。
诊断
如果有家族病史，可以在出生前，出生时或出生后诊断出血友病。父母可以选择几种方式。如果没有血友病家族史，通常只有在孩子开始行走或爬行时才会被诊断出来。他们可能会出现关节出血或容易瘀伤。[20]
轻度血友病只能在以后发现，通常是在受伤或牙科或外科手术后。
怀孕前
基因检测和咨询可以帮助确定将病情传染给孩子的风险。[20]这可能涉及测试组织或血液样本，以寻找导致血友病的基因突变的迹象。[20]
在怀孕期间
一位有家族血友病史的孕妇可以检测血友病基因。这些测试包括：
绒毛膜绒毛取样（CVS） - 胎儿的一小部分样本从子宫中取出并检测血友病基因，通常在怀孕11-14周
羊膜穿刺术 - 通常在怀孕15-20周期间采集羊水样本进行检测
这些手术有很小的风险导致流产或早产等问题，因此女性可以与负责照顾的医生讨论这个问题。[20]
出生后
如果孩子出生后怀疑是血友病，那么血液检查通常可以确诊。如果有血友病家族史，可以在出生时测试脐带血。验血还可以确定孩子是否患有A型或B型血友病，以及它有多严重。[20]
分类
有几种类型的血友病：血友病A，血友病B，血友病C，副血友病和获得性血友病A. [21] [22] [23]
A型血友病是一种隐性X连锁遗传疾病，导致功能性凝血因子VIII缺乏[22]。 B型血友病也是一种隐性X连锁遗传疾病，涉及缺乏功能性凝血因子IX [24]。血友病C是一种常染色体遗传疾病，缺乏功能性凝血因子XI。血友病C不是完全隐性的，因为杂合子也会出现出血增加[23]。
被称为副血友病的血友病类型是一种轻度和罕见的形式，并且由于因子V的缺乏。这种类型可以是遗传或获得的。[8]
非遗传形式的血友病是由因子VIII的自身抗体引起的，因此被称为获得性血友病A。[10]获得性血友病可能与癌症，自身免疫性疾病和分娩后有关。[25]
管理
没有长期治愈方法。治疗和预防出血事件主要是通过更换缺失的凝血因子来完成的。[3]
凝血因子
商业上生产的因子浓缩物如“Advate”，重组因子VIII，在小瓶中作为白色粉末，在静脉内注射之前必须与无菌水混合。
轻度血友病通常不需要凝血因子[11]。在中度血友病中，凝血因子通常仅在出血时才需要或在某些事件中预防出血。[11]在严重的血友病中，通常建议每周使用两到三次，并可能终生使用。[11]快速治疗出血事件可减少对身体的伤害。[11]
因子VIII用于血友病A中的血友病A和因子IX中。因子替代物可以从人血清，重组体或两者的组合中分离。有些人开发针对给予它们的替代因子的抗体（抑制剂），因此必须增加因子的量或必须给予非人类替代产品，例如猪因子VIII。
如果由于高水平的循环抑制剂而使人变得难以替代凝血因子，则可以用重组人因子VII部分克服这一点。
2008年初，美国食品和药物管理局（FDA）批准了从中国仓鼠卵巢细胞基因遗传工程改造的抗血友病因子。自1993年以来，重组因子产品（通常在中国仓鼠卵巢（CHO）组织培养细胞中培养并且涉及很少（如果有的话）人血浆产品）已经可用并且已经在较富裕的西方国家中广泛使用。虽然重组凝血因子产品提供更高的纯度和安全性，但它们与浓缩物一样极其昂贵，并且在发展中国家通常不可获得。在许多情况下，发展中国家难以获得任何种类的要素产品。
凝血因子可以预防性或按需给予。预防性使用涉及定期输注凝血因子以使凝血水平保持足够高以防止自发性出血事件。按需（或偶发性）治疗包括一旦出现就治疗出血事件。 2007年，一项试验比较男孩（<30个月）对A型血友病患者按需治疗预防性治疗（每隔一天输注25 IU / kg体重因子VIII）对预防关节的影响 - 疾病。当男孩达到6岁时，93％的预防组和55％的阵发治疗组在MRI上具有正常的指数关节结构。[26]然而，预防性治疗导致平均每年30万美元的费用。在同一期NEJM上发表的一篇社论的作者支持这样的观点，即预防性治疗不仅比按需治疗更有效，而且还表明在第一次严重的关节相关出血后开始可能比等到固定年龄开始。[27]第三世界国家的大多数血友病患者获得商业凝血因子产品的机会有限或无法获得。[28]
其他
去氨加压素（DDAVP）可用于轻度A型血友病患者。[11]可以给予氨甲环酸或ε氨基己酸以及凝血因子以防止凝块破裂。[11]
疼痛药物，类固醇和物理疗法可用于减轻受累关节的疼痛和肿胀。[11]在已经接受FVIII的严重血友病A患者中，emicizumab可能会带来一些益处。[29]
禁忌
对于患有血友病的人来说，抗凝血剂如肝素和华法林是禁忌的，因为这会加重凝血困难。还禁忌那些具有“血液稀释”副作用的药物。例如，不应服用含有阿司匹林，布洛芬或萘普生钠的药物，因为众所周知它们具有长期出血的副作用。[30]
同样禁忌的是具有高创伤可能性的活动，例如摩托车和滑板。美国足球，曲棍球，拳击，摔跤和橄榄球等身体接触和受伤率极高的流行运动应该被血友病患者避免使用。[30] [31]足球，棒球和篮球等其他积极的运动也有很高的伤害率，但整体联系较少，应谨慎进行，并且只能咨询医生。[30]
预测
与疾病的大多数方面一样，预期寿命随严重程度和充分治疗而变化。患有严重血友病但没有得到充分的现代治疗的人大大缩短了寿命并且往往没有达到成熟。在20世纪60年代有效治疗之前，平均预期寿命仅为11年。[16]到20世纪80年代，接受适当治疗的平均血友病患者的寿命为50-60岁。[16]今天，通过适当的治疗，患有血友病的男性通常具有接近正常的生活质量，平均寿命比未受影响的男性短约10年。[32]
自20世纪80年代以来，严重血友病患者死亡的主要原因已从出血转为通过受污染的血液制品治疗获得的艾滋病毒/艾滋病。[16]与严重血友病并发症有关的第二大死亡原因是颅内出血，目前占有血友病死亡人数的三分之一。另外两个主要的死亡原因包括导致肝硬化的肝炎感染和由软组织出血引起的空气或血流阻塞。[16]
流行病学
血友病是罕见的，A型血友病中每10,000个新生儿（或5,000个男性中有1个）中只有约1个例子，B型血友病中有5个新生儿中有1个出生。[33]美国约有18,000人患有血友病。每年在美国，大约有400名婴儿出生时患有这种疾病。血友病通常发生在男性身上，而女性则较少发生。[34]据估计，约有2500名加拿大人患有A型血友病，约有500名加拿大人患有B型血友病。[35]
历史
“大约七八十年前，一位名叫史密斯的女人定居在新罕布什尔州的普利茅斯附近，并向她的后代传达了以下特质。她观察到，她的家人不幸受其影响，而且不仅是关心的源头，而且往往是死亡的原因。如果在他们中的一些人的皮肤上产生最小的划痕，那么最终会出现最大的伤口，就像最后的伤口一样。（...）所以这个家庭的成员确信伤口最少的可怕后果，他们不会因任何考虑而流失，因为无法阻止这次行动所造成的解雇而失去了关系。“
John C. Otto，1803 [36]
科学发现
描述这种疾病的第一位医疗专业人士是Abulcasis。在十世纪，他描述了一些家庭，这些家庭的男性仅在轻微的创伤后死于出血。[37]虽然在历史著作中出现了许多其他这种描述性和实用性的疾病参考，但直到十九世纪初才开始进行科学分析。
1803年，费城医生约翰·康拉德·奥托（John Conrad Otto）写了一篇关于“某些家庭中存在的出血性倾向”的书，其中他称受影响的男性为“流血者”。[38]他认识到这种疾病是遗传性的，它主要影响男性，并被健康的女性传下来。他的论文是描述X连锁遗传疾病重要特征的第二篇论文（第一篇论文是约翰道尔顿研究自己家庭的色盲描述）。 1720年，奥托能够将这种疾病追溯到一位在新罕布什尔州普利茅斯附近定居的女性。直到1813年John F. Hay在The New上发表了一个帐户时，直到1813年，影响男性才能将这种特性传递给未受影响的女儿的想法才得以描述。英格兰医学杂志。[39] [40]
1924年，一位芬兰医生在芬兰西南部的奥兰群岛发现了一种类似于血友病的遗传性出血性疾病。[41]这种出血性疾病被称为“血管性血友病”。
“血友病”一词来自于“出血症”一词，该词用于描述弗里德里希·霍普夫于1828年撰写的病症，当时他是苏黎世大学的学生。[38] [42] 1937年，来自哈佛大学的两位医生帕特里克和泰勒发现了抗血友病球蛋白[43]。 1947年，来自布宜诺斯艾利斯的医生帕夫洛斯基通过实验室检测发现A型血友病和B型血友病是不同的疾病。 通过将一个血友病的血液转移到另一个血友病患者来进行该测试。 纠正凝血问题的事实表明，有不止一种形式的血友病。
欧洲皇室
主要文章：欧洲皇室的血友病
维多利亚女王将血友病传给了她的许多后代。
血友病在欧洲皇室中占有突出地位，因此有时被称为“皇室病”。维多利亚女王将B型血友病[44] [45]的突变传给了她的儿子利奥波德，并通过她的两个女儿爱丽丝和比阿特丽斯，向整个非洲大陆的各个皇室成员，包括西班牙，德国和俄罗斯的皇室成员。在俄罗斯，Tsar Nicholas II的儿子和继承人Tsarevich Alexei因为他的母亲亚历山德拉女王（维多利亚女王的孙女之一）而患上了血友病。阿列克谢的血友病将导致俄罗斯神秘格里戈里拉斯普丁在朝廷的突出地位。
据称Rasputin成功治疗了Tsarevich Alexei的血友病。当时，由专业医生进行的一项常见治疗是使用阿司匹林，这种情况恶化而不是减轻问题。据信，通过简单地建议不要接受药物治疗，Rasputin可以显着改善Tsarevich Alexei的状况。[引证需要]
在西班牙，维多利亚女王的最小女儿比阿特丽斯公主有一个巴顿滕的女儿维多利亚尤金妮，后来成为西班牙女王。她的两个儿子是血友病患者，都死于轻微的车祸。她的长子，西班牙的阿方索王子，阿斯图里亚斯王子，在他的车撞到电话亭后因内部流血而去世，享年31岁。她的小儿子Infante Gonzalo在一次轻微的车祸中因腹部出血而去世，他和他的妹妹在避开骑车人的同时撞墙。没有受伤或立即寻求医疗护理，两天后Gonzalo死于内出血。[引证需要]
血液污染问题
主要文章：受污染的血友病血液制品
Ryan White是一名美国血友病患者，他通过受污染的血液制品感染了艾滋病毒/艾滋病。
直到1985年底，许多患有血友病的人接受了具有HIV和丙型肝炎感染风险的凝血因子产品，用于制造产品的血浆未经过筛选或测试，大多数产品也未受到任何形式的病毒感染。失活。
全世界有数万人因受污染的因子产品感染，其中包括美国1万多人，[46] 3,500英国人，1 400名日本人，[47] 700名加拿大人，[48] 250名爱尔兰人，[49]和115名伊拉克人。[50]
通过污染因子产品的感染大多在1986年停止，到那时病毒灭活方法已基本实施，[51]尽管有些产品在1987年仍显示危险。[52]
研究
基因治疗
在那些患有严重血友病的人群中，基因治疗可能会减轻患有血友病的轻度或中度人群的症状[12]。在B型血友病中发现了最好的结果。[12] 2016年，早期人类研究正在进行，一些网站正在招募参与者。[12] 2017年，一项针对9名A型血友病患者的基因治疗试验表明，高剂量治疗优于低剂量治疗[53] [54]。目前，它不是一种可接受的血友病治疗方法。[11]
另见
Coagulopathy
Purpura secondary to clotting disorders
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