异亮氨酸（如上图所示），亮氨酸和缬氨酸是在MSUD中形成的支链氨基酸。
枫糖尿病（MSUD）是一种影响支链氨基酸的常染色体隐性[1]代谢紊乱。 它是一种有机酸血症。[2] 该病的名称来自受影响婴儿尿液的独特甜味，特别是在诊断之前和急性疾病期间。[3]
目录
1 症状和体征
1.1 婴幼儿
1.2 发病后期
2 原因
3 机制
4 诊断
4.1 分类
5 筛选
5.1 预防
6 管理
6.1 监测
6.2 饮食控制
6.3 肝移植
6.4 怀孕
7 流行病学
8 参考
体征和症状
这种疾病的名字来源于有气味的尿液，这种气味与枫糖浆相似，当这个人进入代谢危机时。 在这些时候，受影响的个体的耳垢中也存在气味并且有时更强。 在枫糖浆不熟悉的人群中，香气可以比作胡芦巴，胡芦巴摄入可以赋予尿液香气。[4]
婴幼儿
患有这种疾病的婴儿在出生时看起来很健康但很快就会恶化，通常伴有严重的脑损伤，这可能是永久性的。如果不治疗，死亡通常发生在疾病严重病例的前五个月内。[4]
后来发病
MSUD的症状也可能在晚期出现，具体取决于疾病的严重程度。[4]在老年人中未经治疗，并且在代谢危机期间，该病症的症状包括异常不适当，极端或不稳定的行为和情绪，幻觉，厌食，体重减轻，[4]贫血，腹泻，呕吐，[5]脱水，嗜睡， [4]振荡性高血压和张力减退，[4]共济失调，[4]癫痫发作，[4]低血糖，酮症酸中毒，角弓反张，胰腺炎，[6]急性神经功能下降和昏迷[4]。如果没有及时治疗，他们可能会死于脑水肿。[4]另外，枫糖浆尿病患者经常在简单感染中经历异常病程，其变得越来越严重并且可能具有永久性损伤。在更罕见的情况下，伴随的骨质疏松症[5]也可能出现在这些患者身上。
原因
枫糖浆尿病具有常染色体隐性遗传模式。
以下基因的突变导致枫糖尿病：
BCKDHA（在线孟德尔遗传（OMIM）608348）
BCKDHB（在线孟德尔遗传（OMIM）248611）
DBT（在线孟德尔遗传（OMIM）248610）
DLD（在线孟德尔遗传（OMIM）238331）
这四种基因产生的蛋白质一起作为支链α-酮酸脱氢酶复合物。该复合物对于分解氨基酸亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸至关重要。这些在几乎所有种类的食物中都有一定量，但特别是富含蛋白质的食物，如乳制品，肉类，鱼类，大豆，麸质，鸡蛋，坚果，全谷物，种子，鳄梨，藻类，食用海藻，豆类和豆类。任何这些基因的突变都会降低或消除酶复合物的功能，从而阻止异亮氨酸，亮氨酸和缬氨酸的正常分解。结果，这些氨基酸及其副产物在体内积聚。由于这些物质的高含量对大脑和其他器官有毒，这种积累导致与枫糖尿病相关的严重医疗问题。
这种情况具有常染色体隐性遗传模式，这意味着缺陷基因位于常染色体上，并且该基因的两个拷贝 - 来自每个亲本 - 必须被遗传以受到该疾病的影响。患有常染色体隐性遗传疾病的儿童的父母是一个缺陷基因拷贝的携带者，但通常不受该疾病的影响。
机制
MSUD是由支链α-酮酸脱氢酶复合物（BCKDC）缺乏引起的代谢紊乱，导致支链氨基酸（亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸）及其有毒副产物的累积（酮尿酸在血液和尿液中。酶复合物由四个亚基组成，命名为E1α，E1β，E2和E3。 E3亚基也是丙酮酸脱氢酶复合物和氧代​​戊二酸脱氢酶复合物的组分。[7] MSUD可以来自编码酶亚基的任何基因的突变。
诊断
在容易获得血浆氨基酸测量之前，通常基于暗示性症状和气味进行诊断。现在，受影响的个体通常被鉴定为血浆氨基酸的特征性升高，这些氨基酸没有特征气味。[4]负责气味的化合物是sotolon（有时拼写为sotolone）。[6]
分类
枫糖尿病可根据其症状和体征的模式或其遗传原因进行分类。这种疾病最常见和最严重的形式是经典型，出生后不久就会出现，只要它仍未得到治疗，就会产生渐进和不懈的症状。这种疾病的变异形式可能仅在婴儿期或儿童期后期变得明显，通常不太严重的症状可能仅在禁食，压力或疾病时出现，但如果不治疗则仍然涉及精神和身体问题。
这种疾病有几种变种：
经典严厉的MSUD
中级MSUD
间歇性MSUD
响应硫胺素的MSUD
具有乳酸性酸中毒的E3缺陷型MSUD
筛选
2014年5月9日，英国国家筛查委员会（英国国家安全委员会）宣布，其建议筛查英国每个新生婴儿的四种遗传疾病，作为其NHS新生儿血斑筛查计划的一部分，包括枫糖尿病。[8]
新生儿枫糖尿病筛查包括通过串联质谱分析1-2日龄新生儿的血液。相对于其他氨基酸测量亮氨酸和异亮氨酸的血液浓度，以确定新生儿是否具有高水平的支链氨基酸。一旦新生儿2-3天大，支链氨基酸如亮氨酸的血液浓度大于1000μmol/ L，并使用替代筛选方法。相反，分析新生儿尿液中支链α-羟基酸和α-酮酸的含量[6]。
预防
对于具有BCKD基因的两个缺陷拷贝的婴儿，没有防止MSUD病理学表现的方法。然而，遗传咨询师可以通过DNA测试与夫妇协商筛查疾病。还可以通过DNA检测来确定子宫内未出生婴儿的疾病。[9]
管理
监控
控制MSUD需要在家中和医院环境中仔细监测血液化学。当可能或怀疑代谢应激时，DNPH或专门的试纸可用于测试患者的尿液中酮（代谢失代偿的迹象）。定期进行Fingerstick测试并送至实验室以确定亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸的血液水平。建议定期进行代谢咨询，包括抽血进行全面营养分析;特别是在青春期和快速生长期。 MSUD管理还包括特别定制的代谢配方，改良饮食和生活方式预防措施，如避免疲劳和感染，以及消耗与身体压力和劳累成比例的定期，足够的卡路里。没有足够的卡路里，肌肉蛋白的分解代谢将导致代谢危机。在代谢失代偿或厌食，腹泻或呕吐的情况下，那些患有MSUD的人必须住院治疗，以便静脉输注糖和配方的鼻胃滴注。避免食物，拒绝配方和挑食都是MSUD的常见问题。一些患者可能需要通过喂食管接受全部或部分日常营养。
饮食控制
必须始终保持精心控制的氨基酸亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸水平的饮食，以防止神经损伤。由于这三种氨基酸存在于所有天然蛋白质中，并且大多数天然食物含有一些蛋白质，因此必须密切监测任何食物摄入量，并且累积计算日常蛋白质摄入量，以确保不超过个体耐受性水平。随时。由于MSUD饮食是如此受蛋白质限制，并且足够的蛋白质是所有人类的必需品，定制的代谢配方包含所有其他必需氨基酸，以及任何维生素，矿物质，ω-3脂肪酸和微量元素（可能缺乏由于允许食物的范围有限，是MSUD管理的一个重要方面。这些补充了MSUD患者的天然食物摄入量，以满足正常的营养需求而不会造成伤害。[10]如果在不超过蛋白质耐受性的情况下无法从天然食物中获得足够的卡路里，则可以开具专门的低蛋白质产品，例如淀粉基烘焙混合物，仿米饭和面食，通常与添加到食品和/或饮料中的无蛋白质碳水化合物粉末一起，并且在代谢应激时增加。一些患有MSUD的患者也可以通过施用高剂量的硫胺素来改善，硫胺素是引起该病症的酶的辅因子。
肝移植
通常MSUD患者由营养师监测。肝移植是另一种治疗选择，可以完全和永久地使代谢功能正常化，能够停止营养补充剂，严格监控生物化学和热量摄入，放松与MSUD相关的生活方式预防措施，以及不受限制的饮食。这个程序在年轻时进行是最成功的，从长远来看甚至可能从免疫抑制剂中断奶。然而，手术是一项重大任务，需要大量住院治疗并严格遵守逐渐减少的药物治疗方案。移植后，定期排斥的风险将始终存在，在这方面需要进行一定程度的终身监测。尽管临床表现正常，肝移植不被认为是治疗MSUD的方法。患者仍将在其自身细胞中携带两个突变的BKAD基因拷贝，因此仍然不能产生缺失的酶。他们还将把一个基因的突变拷贝传递给他们的每个生物孩子。作为一项大手术，移植手术本身也带有标准风险，尽管其成功的可能性大大提高，但其唯一适应症是天生的新陈代谢错误。在没有肝脏移植的情况下，必须严格和永久地遵守MSUD饮食。然而，在两种治疗方案中，通过适当的管理，受折磨的人能够过上健康，正常的生活而不会遭受与疾病相关的严重神经损伤。
怀孕
在MSUD妇女怀孕期间控制新陈代谢至关重要。为了防止胚胎或胎儿发育中的有害异常，应该进行饮食调整，并且应该仔细和频繁地观察母亲的血浆氨基酸浓度。通过胎儿生长可以检测到氨基酸缺乏，因此必须密切监测发展。[6]
流行病学
枫糖尿病（MSUD）是一种罕见的遗传性代谢紊乱。在18万活产婴儿中，其在美国人口中的患病率约为1新生儿。然而，在血缘关系频率较高的人群中，例如宾夕法尼亚州的Mennonites或阿米什人，在176名活产婴儿中，1名新生儿的MSUD频率明显较高。在奥地利，250,000名活产婴儿中的1名新生儿继承了MSUD。[11]由于MSUD在阿米什人，门诺派和犹太血统的儿童中的流行率要高得多，因此人们认为它在某些人群中的流行率较高，部分原因在于创始人效应[12][13] [14] [15]。
另见
Isovaleric acidemia
Methylmalonic acidemia
Propionic acidemia
John Menkes
参考
Podebrad F, Heil M, Reichert S, Mosandl A, Sewell AC, Böhles H (April 1999). "4,5-dimethyl-3-hydroxy-25H-furanone (sotolone)--the odour of maple syrup urine disease". Journal of Inherited Metabolic Disease. 22 (2): 107–114. doi:10.1023/A:1005433516026. PMID 10234605.
Ogier de Baulny H, Saudubray JM (2002). "Branched-chain organic acidurias". Semin Neonatol. 7 (1): 65–74. doi:10.1053/siny.2001.0087. PMID 12069539.
"Maple syrup urine disease". Genetics Home Reference. 4 May 2015.
"OMIM Entry - # 248600 - MAPLE SYRUP URINE DISEASE; MSUD". www.omim.org. Retrieved 2016-11-14.
"Maple Syrup Urine Disease - NORD (National Organization for Rare Disorders)". NORD (National Organization for Rare Disorders). Retrieved 2016-11-15.
Strauss, Kevin A.; Puffenberger, Erik G.; Morton, D. Holmes (1993-01-01). Pagon, Roberta A.; Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Wallace, Stephanie E.; Amemiya, Anne; Bean, Lora JH; Bird, Thomas D.; Fong, Chin-To; Mefford, Heather C., eds. Maple Syrup Urine Disease. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 20301495.
Pasquali, Marzia; Longo, Nicola (December 13, 2011). "58. Newborn screening and inborn errors of metabolism". In Burtis, Carl A.; Ashwood, Edward R.; Bruns, David E. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics (5th ed.). Elsevier Health Sciences. p. 2062. ISBN 978-1-4160-6164-9.
"New screening will protect babies from death and disability". screening.nhs.uk.
"Maple Syrup Urine Disease (MSUD)". Healthline. Retrieved 2016-11-10.
Hallam P, Lilburn M, Lee PJ (2005). "A new protein substitute for adolescents and adults with maple syrup urine disease (MSUD)". J. Inherit. Metab. Dis. 28 (5): 665–672. doi:10.1007/s10545-005-0061-6. PMID 16151896.
"Maple Syrup Urine Disease (MSUD): Facts & Information". Disabled World. Retrieved 2016-11-10.
Jaworski MA, Severini A, Mansour G, Konrad HM, Slater J, Henning K, Schlaut J, Yoon JW, Pak CY, Maclaren N, et al. (1989). "Genetic conditions among Canadian Mennonites: evidence for a founder effect among the old country (Chortitza) Mennonites". Clin Invest Med. 12 (2): 127–141. PMID 2706837.
Mary Kugler, R.N. "Maple Syrup Urine Disease". About.com Health.
Puffenberger EG (2003). "Genetic heritage of Old Order Mennonites in southeastern Pennsylvania". Am J Med Genet C Semin Med Genet. 121 (1): 18–31. doi:10.1002/ajmg.c.20003. PMID 12888983.
"Maple Syrup Urine Disease (MSUD) - Jewish Genetic Disease". Retrieved 18 December 2015. |
