鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（或OTC缺乏症）是人类中最常见的尿素循环障碍。它是一种遗传性疾病，会导致血液中氨的毒性水平增加。[2]
鸟氨酸转氨甲酰酶是这种疾病中的缺陷酶，是尿素循环近端部分的最终酶。它负责将氨基甲酰磷酸酯和鸟氨酸转化为瓜氨酸。 OTC缺乏是以X连锁隐性方式遗传的，这意味着男性比女性更容易受到影响。
在严重受影响的个体中，氨浓度迅速增加，导致共济失调，嗜睡和死亡而无需快速干预。使用临床发现和生化测试的组合诊断OTC缺乏，而通常使用分子遗传学技术进行确认。
一旦确定了个体，治疗目标是避免引发可能导致氨浓度增加的事件。最常见的治疗方法是将低蛋白质饮食与氮清除剂结合起来。肝移植被认为可以治愈这种疾病。使用腺病毒载体进行基因治疗的实验性试验导致一名参与者Jesse Gelsinger死亡，并且已经停止使用。
尿素循环。 在线粒体中心突出标记的酶OTC在患有这种疾病的患者中是缺乏的。
目录
1 症状和体征
2 遗传学
3 诊断
4 治疗
5 预后
6 参考
体征和症状
在任何年龄，OTC缺乏都会变得明显。 早发性OTC缺乏最常见于男性。 在以后的生活中，这种疾病可能存在于男性和女性中。
在经典的演示中，男婴最初看起来很好，但到生命的第二天变得易怒，昏昏欲睡，并停止喂食。 婴儿的体温和呼吸频率可能控制不佳，并可能出现癫痫发作。[2] 没有紧急干预，就会出现代谢性脑病; 这可以在生命的第一周内进展为昏迷和死亡。[1] 高浓度的氨会对大脑造成优先伤害，从而导致毁灭性后果。[3]
OTC缺乏的晚期发作形式可以具有可变的呈现。虽然晚期发病形式的疾病通常被认为比经典的婴儿期表现更温和，但任何受影响的个体都有发生高氨血症的风险，如果出现适当的压力因素，仍然可能危及生命。[4]这些患者经常会出现头痛，恶心，呕吐，谵妄，不稳定行为或癫痫发作。[2]有未确诊的OTC缺乏的受影响个体的详细饮食史往往会揭示蛋白质避免的历史。[4]
严重OTC缺乏患者的预后与高氨血症期的长度密切相关，而不是高氨血症的程度或其他症状的存在，如癫痫发作[4]。即使对于晚期发病形式的患者，他们的整体临床表现依赖于他们所经历的高氨血症的程度，即使它仍然未被认识到。[3]
遗传学
OTC缺乏以X连锁隐性方式遗传
OTC缺乏是由OTC基因突变引起的，OTC基因位于X染色体上。[5] OTC编码线粒体酶鸟氨酸转氨甲酰酶，仅在肝脏中表达。功能性酶由三个相同的亚基组成。[6] OTC是尿素循环近端部分中的最后一种酶，其由线粒体中发生的反应组成。由鸟氨酸转氨甲酰酶催化的反应底物是鸟氨酸和氨基甲酰磷酸，而产物是瓜氨酸。[3]
没有引起疾病的常见突变，但10-15％的致病突变是缺失。[5]它以X连锁隐性方式遗传，这意味着雄性比雌性更常受影响。携带基因缺陷拷贝的女性可能会受到严重影响或无症状，主要取决于X-失活的随机性质。[5]存在一定程度的基因型 - 与OTC缺乏的表型相关性，但这取决于许多情况。具有较轻微突变的个体，通常与迟发性疾病相关，当暴露于足够的代谢应激时仍然可能出现严重疾病。由于OTC在肝脏中的残留活性不仅受到突变性质的影响，而且还受到X-失活的随机模式的影响，因此女性更难以确定相关性。[4] OTC缺乏估计是最常见的尿素循环障碍。[4]由于疾病的晚期发作形式的临床表现不同，因此难以计算确切的发病率。早期估计发病率高达1：14,000活产，但后来的研究将这些估计值降低到大约1：60,000 - 1：72,000。[4]
诊断
在有明显高氨血症的个体中，尿素循环障碍通常在可能的原因列表中很高。虽然当前的重点是降低患者的氨浓度，但确定氨水平升高的具体原因也是关键。
对OTC缺乏症或任何患有高氨血症的个体的诊断测试包括血浆和尿液氨基酸分析，尿液有机酸分析（以确定乳清酸的存在与否，以及排除有机酸血症）和血浆酰基肉碱（将是正常的）在OTC缺乏，但可以确定一些其他原因的高氨血症）。未经治疗的OTC缺乏的个体将显示降低的瓜氨酸和精氨酸浓度（因为酶阻断接近这些中间体）和增加的乳清酸。增加的乳清酸浓度由氨基甲酰磷酸的累积产生。这种生化表型（增加氨，低瓜氨酸和增加的乳清酸）是OTC缺乏的典型表现，但也可见于鸟氨酸氨基转移酶缺乏的新生儿表现。[1]只有严重受影响的雄性才能始终如一地证明这种典型的生化表型。
杂合子女性很难诊断。随着测序技术的兴起，分子检测已成为首选，特别是当已知家族中引起疾病​​的突变时。[5]历史上，杂合子雌性通常使用别嘌呤醇攻击来诊断。在酶活性降低的雌性中，口服剂量的别嘌呤醇将代谢成羟嘌呤核糖核苷酸，其阻断嘧啶生物合成途径。当这种诱导的酶阻断与杂合子中所见的降低的生理酶活性相结合时，乳清酸的升高可用于区分杂合子与未受影响的个体。该测试并非普遍有效，因为它具有假阴性和假阳性结果。[3]
鸟氨酸转氨甲酰酶仅在肝脏中表达，因此进行酶测定以确认诊断需要肝脏活组织检查。在进行分子遗传学检测之前，这是确认疑似诊断的唯一方法之一。在要求进行产前诊断的情况下，过去需要进行胎肝活检以确认胎儿是否受到影响。[1]现代分子技术已经消除了这种需求，在先证者确诊后，基因测序现在成为无症状家庭成员诊断的首选方法。[4] [5]
治疗
受OTC缺乏影响的个体的治疗目标是避免高氨血症。这可以通过严格控制的低蛋白质饮食以及用氮清除剂如苯甲酸钠预防性治疗来实现。目标是尽量减少氮的摄入量，同时允许废氮通过交替途径排出。[5]精氨酸通常也是补充的，以改善尿素循环的整体功能。[5]如果发生高氨血症发作，治疗的目的是尽快降低个体的氨水平。在极端情况下，这可能涉及血液透析。[1]
基因治疗被认为是OTC缺乏的治愈性治疗的可能性，并且在20世纪90年代后期在宾夕法尼亚大学进行了临床试验。杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）去世后，这些人被停止了，他是一名年轻人参加了使用腺病毒载体的I期试验。[7]目前，治疗OTC缺乏的唯一选择是肝移植，恢复正常的酶活性。[8] 2005年对51例接受肝移植的OTC患者进行的回顾估计，5年生存率大于90％[8]。 OTC缺乏的严重病例通常在6个月大时进行肝移植评估[4]。
预测
1999年一项对74例新生儿发病的回顾性研究发现，32例（43％）患者在第一次高氨血症发作期间死亡。幸存者中，只有不到20％幸存至14岁。这些患者中很少有人接受肝脏移植手术。[9]
即使经过适当的鉴定和治疗，大多数在新生儿期出现的患者仍有严重的神经和智力障碍。肝移植不能治愈已经发生的脑损伤，但它可以预防未来的高氨血症发作并防止进一步的损害。[1]
参考：
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