X-连锁无丙种球蛋白血症 X-linked Agammaglobulinemia

X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）是一种罕见的遗传性疾病，于1952年发现，影响身体对抗感染的能力。作为X连锁的丙种球蛋白血症的形式，它在男性中更常见。在患有XLA的人中，白细胞形成过程不会产生成熟的B细胞[2]，这表明在他们的血液中完全或几乎完全缺乏称为γ球蛋白（包括抗体）的蛋白质。 B细胞是免疫系统的一部分，通常制造抗体（也称为免疫球蛋白），通过维持体液免疫反应来保护身体免受感染。未经治疗的XLA患者容易发生严重甚至致命的感染。布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）基因发生突变，导致B细胞发育严重阻滞（前B细胞至未成熟B细胞阶段）和血清中免疫球蛋白产生减少。 Btk特别负责通过对B细胞受体BCR的信号传导作用介导B细胞发育和成熟。患者通常在儿童早期出现复发性感染，特别是细胞外包囊细菌[3]。 XLA被认为具有相对较低的疾病发生率，在200,000例活产中发生率约为1 [4]，并且频率为约100,000例[5]男性新生儿。它没有种族倾向。通过输注人抗体治疗XLA。用合并的丙种球蛋白治疗不能恢复B细胞的功能性群体，但是由于外源性抗体给予被动免疫，它足以降低感染的严重程度和数量。[3]

XLA是由1993年鉴定的单个基因的X染色体上的突变引起的，该基因产生一种称为Bruton酪氨酸激酶或Btk的酶[3]。 XLA最初是由Ogden Bruton博士在1952年发表的一篇开创性的研究论文中描述的，该研究论文描述了一个男孩不能对常见的儿童疾病和感染产生免疫力。[6]它是第一个已知的免疫缺陷，并被归类为免疫系统的其他遗传（遗传）缺陷，称为原发性免疫缺陷病。


该疾病以X连锁隐性模式传递

目录
1 症状和体征
2 遗传学
3 诊断
4 治疗
4.1 其他考虑因素
5 参考

体征和症状
如果母亲是该基因的携带者，则会影响50％的男性。 儿童一直到6-9个月都很好。 存在肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，肺炎支原体，肝炎病毒和肠道病毒CNS感染的复发感染。 检查显示淋巴发育不全（扁桃体和腺样体，无脾肿大或淋巴结肿大）。 所有免疫球蛋白均显著减少。

遗传学

X染色体
大多数抗体是γ球蛋白。抗体主要由浆细胞制成，浆细胞是B细胞系的子细胞。 Btk酶在骨髓中B细胞的成熟中发挥重要作用，并且当突变时，未成熟的pro-B淋巴细胞不能发育成前B淋巴细胞，其通常发育成成熟（幼稚）B细胞，其离开骨髓进入血液。

这种疾病以X连锁隐性方式遗传，因为与其相关的基因位于X染色体上）并且几乎完全局限于无症状女性携带者的儿子。[3]这是因为雄性只有一个X染色体拷贝，而雌性有两个拷贝; X染色体的一个正常拷贝可以补偿另一个X染色体的突变，因此它们不太可能有症状。

XLA患者有30-50％的机会具有阳性遗传遗传家族史。其余病例以随机突变的形式出现。[4]如果女性携带者生下男性，则男性患XLA的几率为50％。女性携带者总共有25％的机会生育受影响的男孩。 XLA患者将传递该基因，他的所有女儿都将成为XLA携带者，这意味着来自XLA患者女儿的任何男性孙子女都有50％的机会继承XLA。女性XLA患者可能仅作为XLA患者和携带者母亲的孩子出现。 XLA也很少由非载体母亲胎儿的自发突变引起。

诊断
XLA诊断通常是由于反复感染的病史，主要是在呼吸道，从童年开始。这是由于体液免疫缺陷。[4]当血液测试显示完全缺乏循环B细胞（由B细胞标记物CD19和/或CD20确定）以及所有抗体类别的低水平（包括IgG，IgA，IgM，IgE和IgD）时，可能诊断。 [3]

当怀疑XLA时，可以进行蛋白质印迹测试以确定是否表达Btk蛋白。遗传血液检查的结果证实了诊断，并将确定特定的Btk突变，[3]但其成本禁止其用于所有妊娠的常规筛查。在家中有XLA病人的妇女应该在怀孕前寻求遗传咨询。虽然XLA和其他原发性免疫疾病（PID）的症状包括反复且经常严重的感染，但诊断PID的平均时间可达10年。

治疗
XLA最常见的治疗方法是每3-4周静脉输注一次免疫球蛋白（IVIg，人IgG抗体）。 IVIg是从数千次献血中提取和汇集的人类产品。 IVIg不能治愈XLA，但通过产生被动免疫和增强免疫系统来增加患者的寿命和生活质量。[3]通过治疗，感染的数量和严重程度降低。有了IVIg，XLA患者可能过着相对健康的生活。患者应尝试达到其IgG血细胞计数超过800 mg / kg的状态。剂量基于患者的体重和IgG血细胞计数。

在IVIg普遍存在之前，肌肉注射免疫球蛋白（IMIg）是常见的，但效果较差且更加痛苦;因此，IMIg现在并不常见。最近美国食品和药物管理局（FDA）批准了皮下治疗（SCIg），建议用于IVIg治疗的严重不良反应。

抗生素是另一种常见的补充治疗方法。如果可能的话，局部抗生素治疗（滴剂，乳液）优于全身治疗（丸剂）用于长期治疗.XLA治疗的未来前景之一是基因治疗，其可能治愈XLA。基因治疗技术仍处于起步阶段，可能导致严重的并发症，如癌症，甚至死亡。此外，这种治疗的长期成功和并发症尚不清楚。

其他考虑
对于XLA患者，不建议接种减毒活疫苗，如活脊髓灰质炎，麻疹，腮腺炎，风疹（MMR疫苗）。[3]特别强调避免口服活减毒SABIN型脊髓灰质炎疫苗，据报道该疫苗可引起XLA患者脊髓灰质炎。此外，尚不清楚活性疫苗是否通常对XLA患者具有任何有益作用，因为它们缺乏维持免疫记忆的正常能力。

XLA患者特别容易感染肠病毒家族的病毒，主要是：脊髓灰质炎病毒，柯萨奇病毒（手足口病）和埃可病毒。这些可能导致严重的中枢神经系统疾病，如慢性脑炎，脑膜炎和死亡。实验性抗病毒剂pleconaril对小核糖核酸病毒具有活性。然而，XLA患者显然对Epstein-Barr病毒（EBV）免疫，因为它们缺乏病毒感染所需的成熟B细胞（以及HLA共同受体）。[7] XLA患者也更有可能患有化脓性关节炎病史[4]。

目前尚不清楚XLA患者是否能够产生过敏反应，因为他们缺乏功能性IgE抗体。对于XLA患者来说，处理宠物或户外活动没有特别的危害。[3]与其他原发性免疫缺陷不同，XLA患者发生自身免疫性疾病的风险并不大。

丙种球蛋白血症（XLA）与原发性免疫缺陷病性低丙种球蛋白血症（CVID）相似，其临床状况和治疗几乎完全相同。然而，虽然XLA是一种具有已知遗传原因的先天性疾病，但CVID可能在成年期发生，其原因尚不清楚。 XLA在历史上也被误认为是严重联合免疫缺陷（SCID），一种更为严重的免疫缺陷（“泡泡男孩”）。一种实验室小鼠XID用于研究XLA。这些小鼠具有小鼠Btk基因的突变版本，并且表现出与XLA相似但更温和的免疫缺陷。

另见
Hypogammaglobulinemia (CVID)
Intravenous immunoglobulin (IVIg)

参考
James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. ISBN 0-7216-2921-0.
"X-linked Agammaglobulinemia: Immunodeficiency Disorders: Merck Manual Professional". Retrieved 2008-03-01.
X-Linked Agammaglobulinemia Patient and Family Handbook for The Primary Immune Diseases. Third Edition. 2001. Published by the Immune Deficiency Foundation
Chun, Jin-Kyong; Lee, Taek Jin; Song, Jae Woo; Linton, John A; Kim, Dong Soo (2008-02-29). "Analysis of Clinical Presentations of Bruton Disease: A Review of 20 Years of Accumulated Data from Pediatric Patients at Severance Hospital". Yonsei Medical Journal. 49 (1): 28–36. doi:10.3349/ymj.2008.49.1.28. ISSN 0513-5796. PMC 2615253. PMID 18306466.
Mahmoudi, Massoud (2007). Allergy and Asthma: Practical Diagnosis and Management. McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-147173-2.
Bruton OC (1952). "Agammaglobulinemia". Pediatrics. 9 (6): 722–8. PMID 14929630.. Reproduced in Buckley CR (1998). "Agammaglobulinemia, by Col. Ogden C. Bruton, MC, USA, Pediatrics, 1952;9:722-728". Pediatrics. 102 (1 Pt 2): 213–5. PMID 9651432.
Faulkner GC, Burrows SR, Khanna R, Moss DJ, Bird AG, Crawford DH (February 1999). "X-Linked agammaglobulinemia patients are not infected with Epstein-Barr virus: implications for the biology of the virus". Journal of Virology. 73 (2): 1555–64. PMC 103980. PMID 9882361.