视频：↓ 2分钟神经科学_受体和配体
https://cache.tv.qq.com/qqplayerout.swf?vid=u08761203cp
细胞表面受体（膜受体，跨膜受体）是嵌入细胞质膜中的受体。 它们通过接收（结合）细胞外分子而在细胞信号传导中起作用。 它们是专门的整合膜蛋白，允许细胞和细胞外空间之间的通信。 细胞外分子可以是激素，神经递质，细胞因子，生长因子，细胞粘附分子或营养素; 它们与受体反应，诱导细胞代谢和活性的变化。 在信号转导过程中，配体结合影响通过细胞膜的级联化学变化。
G蛋白偶联受体的七跨膜α-螺旋结构
目录
1 结构和机制
1.1 机理
2 域
2.1 细胞外结构域
2.2 跨膜结构域
2.3 细胞内结构域
3 信号转导
3.1 离子通道连接受体
3.2 酶联受体
3.3 G蛋白偶联受体
4 膜受体相关疾病
5 基于结构的药物设计
5.1 其他例子
6 参考
结构和机制
许多膜受体是跨膜蛋白。有各种各样的，包括糖蛋白和脂蛋白。[1]数百种不同的受体是已知的，还有更多的受体尚待研究。[2] [3]跨膜受体通常基于其三级（三维）结构分类。如果三维结构未知，则可以基于膜拓扑对它们进行分类。在最简单的受体中，多肽链一旦穿过脂质双层，而其他的，例如G蛋白偶联受体，则交叉多达七次。每个细胞膜可以具有几种膜受体，具有不同的表面分布。取决于膜和细胞功能的类型，单个受体也可以在不同的膜位置不同地分布。受体通常聚集在膜表面，而不是均匀分布。[4] [5]
机制
已经提出两种模型来解释跨膜受体的作用机制。
二聚化：二聚化模型表明在配体结合之前，受体以单体形式存在。当发生激动剂结合时，单体结合形成活性二聚体。
旋转：与受体细胞外部分结合的配体诱导部分受体跨膜螺旋的旋转（构象变化）。旋转改变受体的哪些部分暴露在膜的细胞内侧，改变受体如何与细胞内的其他蛋白质相互作用。[6]
域
E =细胞外空间
P =质膜
I =细胞内空间
质膜中的跨膜受体通常可分为三个部分。
细胞外结构域
细胞外结构域位于细胞或细胞器外部。如果多肽链穿过双层数次，则外部结构域包含通过膜缠绕的环。根据定义，受体的主要功能是识别并响应一种配体。例如，神经递质，激素或原子离子可以各自与细胞外结构域结合，作为与受体偶联的配体。 Klotho是一种能够识别配体（FGF23）的受体的酶。
跨膜结构域
两种最丰富的跨膜受体类别是GPCR和单次跨膜蛋白。[7] [8]在一些受体中，例如烟碱乙酰胆碱受体，跨膜结构域通过膜或离子通道周围形成蛋白质孔。在通过结合适当的配体激活细胞外结构域后，孔变得可被离子接近，然后离子扩散。在其他受体中，跨膜结构域在结合时经历构象变化，其影响细胞内条件。在一些受体中，例如7TM超家族的成员，跨膜结构域包括配体结合口袋。
细胞内结构域
受体的细胞内（或细胞质）结构域与细胞或细胞器的内部相互作用，中继信号。这种互动有两条基本路径：
细胞内结构域通过蛋白质 - 蛋白质相互作用与效应蛋白质相通，效应蛋白质又将信号传递到目的地。
对于酶联受体，细胞内结构域具有酶活性。 通常，这是酪氨酸激酶活性。 酶活性也可归因于与细胞内结构域相关的酶。
信号转导
信号转导的外部反应和内部反应（点击放大）
通过膜受体的信号转导过程涉及外部反应，其中配体结合膜受体，内部反应，其中细胞内反应被触发。[9] [10]
通过膜受体的信号转导需要四个部分：
细胞外信号传导分子：细胞外信号传导分子由一个细胞产生，并且至少能够传播到相邻细胞。
受体蛋白：细胞必须具有细胞表面受体蛋白，其与信号分子结合并向内传递到细胞中。
细胞内信号蛋白：这些蛋白质将信号传递给细胞的细胞器。信号分子与受体蛋白的结合将激活启动信号级联的细胞内信号蛋白。
靶蛋白：当信号通路活跃并改变细胞的行为时，靶蛋白的构象或其他性质会发生改变。[10]
乙酰胆碱受体的三种构象状态（点击放大）
膜受体主要由结构和功能分为3类：离子通道连接受体;酶联受体;和G蛋白偶联受体。
离子通道连接的受体具有阴离子和阳离子的离子通道，并构成大家族的多通跨膜蛋白。它们参与通常在诸如神经元的电活性细胞中发现的快速信号传导事件。它们也称为配体门控离子通道。离子通道的打开和关闭由神经递质控制。
酶联受体本身是酶，或直接激活相关酶。这些通常是单次通过的跨膜受体，受体的酶组分保持在细胞内。大多数酶联受体是蛋白激酶或与蛋白激酶结合。
G蛋白偶联受体是具有七个跨膜螺旋的完整膜蛋白。这些受体在激动剂结合后激活G蛋白，并且G蛋白介导对细胞内信号传导途径的受体作用。
离子通道连接受体
主要文章：配体门控离子通道
在神经元中的信号转导事件期间，神经递质与受体结合并改变蛋白质的构象。这打开了离子通道，允许细胞外离子进入细胞。质膜的离子渗透性发生改变，这将细胞外化学信号转化为细胞内电信号，改变细胞的兴奋性。[11]
乙酰胆碱受体是与阳离子通道连接的受体。蛋白质由4个亚基组成：α，β，γ和δ亚基。有两个α亚基，每个亚基具有一个乙酰胆碱结合位点。该受体可以以三种构象存在。封闭和未占据状态是天然蛋白质构象。由于两个乙酰胆碱分子都与α亚基上的结合位点结合，因此受体的构象发生改变，门被打开，允许许多离子和小分子进入。然而，这种打开和占用状态仅持续较短的持续时间，然后门关闭，成为关闭和占用状态。两个乙酰胆碱分子很快就会从受体中解离出来，使其恢复到原生的封闭和未被占领状态。[12] [13]
酶联受体
主要文章：酶联受体
酶联受体结构示意图（IGF-1R结构）（点击放大）
截至2009年，有6种已知类型的酶联受体：受体酪氨酸激酶;酪氨酸激酶相关受体;受体样酪氨酸磷酸酶;受体丝氨酸/苏氨酸激酶;受体鸟苷酸环化酶和组氨酸激酶相关受体。受体酪氨酸激酶具有最大的种群和最广泛的应用。这些分子中的大多数是生长因子的受体，如表皮生长因子（EGF），血小板衍生生长因子（PDGF），成纤维细胞生长因子（FGF），肝细胞生长因子（HGF），神经生长因子（NGF）和激素。如胰岛素。大多数这些受体在与其配体结合后将二聚化，以激活进一步的信号转导。例如，在表皮生长因子（EGF）受体与其配体EGF结合后，两种受体二聚化，然后经历每个受体分子的酶部分中酪氨酸残基的磷酸化。这将激活酪氨酸激酶并催化进一步的细胞内反应。
G蛋白偶联受体
主要文章：G蛋白偶联受体
G蛋白偶联受体包含大蛋白质跨膜受体家族。它们仅在真核生物中发现。[14]结合并激活这些受体的配体包括：光敏化合物，气味，信息素，激素和神经递质。它们的大小从小分子到肽和大蛋白质不等。 G蛋白偶联受体参与许多疾病，因此是许多现代药物的目标。[15]
有两种主要的信号转导途径涉及G蛋白偶联受体：cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。[16]两者都通过G蛋白激活介导。 G蛋白是三聚体蛋白，具有三个亚基，命名为α，β和γ。响应受体激活，α亚基释放结合的鸟苷二磷酸（GDP），其被三磷酸鸟苷（GTP）取代，从而激活α亚基，然后α亚基从β和γ亚基解离。活化的α亚基可以进一步直接影响细胞内信号蛋白或靶功能蛋白。
膜受体相关疾病
如果膜受体变性或缺乏，则信号转导可能受阻并引起疾病。一些疾病是由膜受体功能紊乱引起的。这是由于受体通过编码和调节受体蛋白的基因的变化而缺乏或降解。膜受体TM4SF5影响肝细胞和肝细胞瘤的迁移[17]。此外，皮质NMDA受体影响膜的流动性，并在阿尔茨海默病中发生改变[18]。当细胞被无包膜病毒感染时，病毒首先与特定的膜受体结合，然后将其自身或亚病毒组分传递到细胞膜的细胞质侧。在脊髓灰质炎病毒的情况下，体外已知与受体的相互作用引起构象重排，其释放称为VP4的病毒体蛋白.VP4的N末端是豆蔻酰化的，因此是疏水性的[肉豆蔻酸= CH3（CH2）12COOH]。提出由受体结合​​诱导的构象变化导致肉豆蔻酸在VP4上的附着和RNA的通道的形成。
基于结构的药物设计
基于结构的药物设计的两种策略的流程图
主要文章：药物设计
通过诸如X射线晶体学和NMR光谱学的方法，关于靶分子的3D结构的信息显着增加，并且关于配体的结构信息也是如此。这推动了基于结构的药物设计的快速发展。这些新药中的一些靶向膜受体。目前基于结构的药物设计方法可分为两类。第一类是关于确定给定受体的配体。这通常通过数据库查询，生物物理模拟和化学库的构建来完成。在每种情况下，筛选大量潜在的配体分子以找到适合受体结合口袋的那些。该方法通常被称为基于配体的药物设计。搜索数据库的关键优势在于它节省了获得新的有效化合物的时间和能力。基于结构的药物设计的另一种方法是关于组合映射配体，其被称为基于受体的药物设计。在这种情况下，通过以逐步方式组装小块，在结合袋的约束内设计配体分子。这些碎片可以是原子或分子。这种方法的关键优势在于可以发现新颖的结构。[19] [20] [21]
Other examples
Adrenergic receptor,
Olfactory receptors,
Receptor tyrosine kinases
Epidermal growth factor receptor
Insulin Receptor
Fibroblast growth factor receptors,
High affinity neurotrophin receptors
Ephrin receptors
Integrins
Low Affinity Nerve Growth Factor Receptor
NMDA receptor
Several Immune receptors
Toll-like receptor
T cell receptor
CD28
SCIMP protein
另见：
Second messenger
Neuromodulators
参考：
Cuatrecasas P. (1974). "MEMBRANE RECEPTORS". Annual Review of Biochemistry. 43: 169–214. doi:10.1146/annurev.bi.43.070174.001125. PMID 4368906.
Dautzenberg FM, Hauger RL (February 2002). "The CRF peptide family and their receptors: yet more partners discovered". Trends Pharmacol. Sci. 23 (2): 71–7. doi:10.1016/S0165-6147(02)01946-6. PMID 11830263.
Rivière S, Challet L, Fluegge D, Spehr M, Rodriguez I (May 2009). "Formyl peptide receptor-like proteins are a novel family of vomeronasal chemosensors". Nature. 459 (7246): 574–7. doi:10.1038/nature08029. PMID 19387439.
Rothberg K.G.; Ying Y.S.; Kamen B.A.; Anderson R.G. (1990). "Cholesterol controls the clustering of the glycophospholipid-anchored membrane receptor for 5-methyltetrahydrofolate". The Journal of Cell Biology. 111 (6): 2931–2938. doi:10.1083/jcb.111.6.2931. PMC 2116385. PMID 2148564.
Jacobson C.; Côté P.D.; Rossi S.G.; Rotundo R.L.; Carbonetto S. (2001). "The Dystroglycan Complex Is Necessary for Stabilization of Acetylcholine Receptor Clusters at Neuromuscular Junctions and Formation of the Synaptic Basement Membrane". The Journal of Cell Biology. 152 (3): 435–450. doi:10.1083/jcb.152.3.435. PMC 2195998. PMID 11157973.
Maruyama, Ichiro N. (2015-09-01). "Activation of transmembrane cell-surface receptors via a common mechanism? The "rotation model"". BioEssays. 37 (9): 959–967. doi:10.1002/bies.201500041. ISSN 1521-1878. PMC 5054922. PMID 26241732.
Superfamilies of single-pass transmembrane receptors in Membranome database
Superfamilies of single-pass transmembrane protein ligands and regulators of receptors in Membranome database
Ullricha A.,Schlessingerb J.; Schlessinger, J (1990). "Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity". Cell. 61 (2): 203–212. doi:10.1016/0092-8674(90)90801-K. PMID 2158859.
Kenneth B. Storey (1990). Functional Metabolism. Wiley-IEEE. pp. 87–94. ISBN 978-0-471-41090-4.
Hille B. (2001). Ion channels of excitable membranes. Sunderland, Mass. ISBN 978-0-87893-321-1.
Miyazawa A.; Fujiyoshi Y.; Unwin N. (2003). "Structure and gating mechanism of the acetylcholine receptor pore". Nature. 423 (6943): 949–955. doi:10.1038/nature01748. PMID 12827192.
Akabas M.H.; Stauffer D.A.; Xu M.; Karlin A. (1992). "Acetylcholine receptor channel structure probed in cysteine-substitution mutants". Science. 258 (5080): 307–310. doi:10.1126/science.1384130. PMID 1384130.
King N, Hittinger CT, Carroll SB (2003). "Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins". Science. 301 (5631): 361–3. doi:10.1126/science.1083853. PMID 12869759.
Filmore, David (2004). "It's a GPCR world". Modern Drug Discovery. 2004 (November): 24–28.
Gilman A.G. (1987). "G Proteins: Transducers of Receptor-Generated Signals". Annual Review of Biochemistry. 56: 615–649. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID 3113327.
Müller-Pillascha F.; Wallrappa C.; Lachera U.; Friessb H.; Büchlerb M.; Adlera G.; Gress T. M. (1998). "Identification of a new tumour-associated antigen TM4SF5 and its expression in human cancer". Gene. 208 (1): 25–30. doi:10.1016/S0378-1119(97)00633-1. PMID 9479038.
Scheuer K.; Marasb A.; Gattazb W.F.; Cairnsc N.; Förstlb H.; Müller W.E. (1996). "Cortical NMDA Receptor Properties and Membrane Fluidity Are Altered in Alzheimer's Disease". Dementia. 7 (4): 210–214. doi:10.1159/000106881. PMID 8835885.
Wang R.; Gao Y.; Lai L. (2000). "LigBuilder: A Multi-Purpose Program for Structure-Based Drug Design". Journal of Molecular Modeling. 6 (7–8): 498–516. doi:10.1007/s0089400060498.
Schneider G.; Fechner U. (2005). "Computer-based de novo design of drug-like molecules". Nature Reviews Drug Discovery. 4 (8): 649–663. doi:10.1038/nrd1799. PMID 16056391.
Jorgensen W.L. (2004). "The Many Roles of Computation in Drug Discovery". Science. 303 (5665): 1813–1818. doi:10.1126/science.1096361. PMID 15031495. |
