遗传性非息肉性大肠癌

遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）或Lynch综合征是常染色体显性遗传疾病，与结肠癌以及其他癌症（包括子宫内膜癌（第二常见），卵巢癌，胃癌，小肠癌，肝胆道癌，上尿路，大脑和皮肤。这些癌症的风险增加是由于遗传突变削弱了DNA错配修复。它是癌症综合症的一种。


内容
1 体征和症状
1.1 患癌症的风险
2 遗传学
3 诊断
3.1 免疫组织化学
3.2 微卫星不稳定性
3.3 分类
4 预防
4.1 筛选
4.1.1 阿姆斯特丹标准
4.2 手术
5 治疗
6 流行病学
7 术语
8 社会
9 参考

体征和症状
患癌症的风险
林奇综合征相关癌症的终生风险和平均诊断年龄

除了上表中显示的癌症类型外，可以理解的是，林奇综合征还导致小肠癌，胰腺癌，输尿管/肾盂癌，胆道癌，脑癌和皮脂腺肿瘤的风险增加。前列腺癌和乳腺癌的风险增加也与林奇综合症有关，尽管这种关系尚未完全了解。

三分之二的结肠癌发生在近端结肠。对于符合阿姆斯特丹标准的家庭，大肠癌诊断的平均年龄为44岁。诊断子宫内膜癌的平均年龄约为46岁。在同时患有结肠癌和子宫内膜癌的HNPCC妇女中，约有一半首先出现子宫内膜癌，这使得子宫内膜癌成为Lynch综合征中最常见的前哨癌。在HNPCC中，胃癌的平均诊断年龄为56岁，其中肠型腺癌是最常见的病理。 HNPCC相关的卵巢癌的平均诊断年龄为42.5岁。大约30％的人在40岁之前被诊断出。

一项大规模的随访研究（3119例患者；平均随访24年）发现，癌症发生率的显着差异取决于所涉及的突变。直至75岁，大肠癌，子宫内膜癌，卵巢癌，上消化道（胃癌，十二指肠癌，胆管癌或胰腺癌），泌尿道癌，前列腺癌和脑瘤的风险如下：MLH1突变的风险是-分别为46％，43％，10％，21％，8％，17％和1％：对于MSH2突变，风险分别为57％，17％，10％，25％，32％和5％：对于MSH6突变，风险分别为15％，46％，13％，7％，11％，18％和1％。

遗传学

HNPCC以常染色体显性方式遗传。
HNPCC以常染色体显性方式遗传。 HNPCC的标志是缺陷的DNA错配修复，这会导致微卫星不稳定性，也称为MSI-H（H为“高”）。在病理实验室的癌症标本中可以确定MSI。大多数情况导致胞嘧啶和腺嘌呤核苷碱基的二核苷酸重复序列的长度发生变化（序列：CACACACACA ...）。

HNPCC涉及的4个主要基因通常编码形成二聚体以发挥功能的蛋白质：

MLH1蛋白与PMS2蛋白形成二聚体形成MutLα，该MutLα协调与错配修复相关的其他蛋白质的结合，例如DNA解旋酶，单链DNA结合蛋白（RPA）和DNA聚合酶。
MSH2蛋白与MSH6蛋白二聚化，后者通过滑动夹具模型（一种用于扫描错误的蛋白）识别错配。
任一蛋白质二聚体基因的损伤都会损害蛋白质功能。这4个基因参与错误校正（错配修复），因此基因功能异常会导致无法修复DNA复制错误并引起HNPCC。已知HNPCC与DNA错配修复途径中涉及的基因中的其他突变相关：

患有MSH6突变的人更有可能成为阿姆斯特丹标准II阴性。 MSH6的显示与MLH1和MSH2的显示稍有不同，术语“ MSH6综合征”已用于描述这种情况。在一项研究中，贝塞斯达指南在检测方面比阿姆斯特丹准则更敏感。

高达39％的HNPCC基因突变家庭不符合阿姆斯特丹标准。因此，无论家族史的程度如何，在HNPCC基因中发现有害突变的家庭都应被视为患有HNPCC。这也意味着阿姆斯特丹标准无法识别出许多有林奇综合症风险的人。改进筛选标准是研究的活跃领域，如本文筛选策略部分所述。

患有HNPCC的大多数人都是从父母那里遗传下来的。但是，由于外貌不全，癌症诊断年龄不同，癌症风险降低或过早死亡，并非所有具有HNPCC基因突变的人都有患癌症的父母。有些人在不继承该基因的情况下新一代开发了HNPCC。这些人通常只有在罹患早期结肠癌后才被确定。患有HNPCC的父母有50％的机会将基因突变传给每个孩子。还需要注意的是，仅MMR基因之一中的有害突变不足以引起癌症，而其他肿瘤抑制基因中还需要发生进一步的突变。

诊断
林奇综合症的诊断适用于通过基因测试鉴定出的MMR基因之一（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）或EPCAM基因中的种系DNA突变的人。可以通过《阿姆斯特丹临床标准》和《贝塞斯达指南》等临床标准，或者通过免疫组织化学（IHC）或微卫星不稳定性（MSI）测试进行肿瘤分析，来确定种系遗传测试的候选人。基因检测是可商购的，包括血液检测。

免疫组织化学
免疫组织化学（IHC）是一种可用于检测与Lynch综合征相关的肿瘤中异常错配修复（MMR）蛋白表达的方法。虽然不能诊断Lynch综合征，但它可以在确定应进行种系检测的人员中发挥作用。实施IHC测试的两种方法包括基于年龄的测试和针对所有人的通用测试。当前，关于应使用哪种筛选方法尚未达成广泛共识。有人建议对IHC进行基于年龄的测试，部分原因是出于成本效益分析的考虑，而针对所有结直肠癌患者的通用测试可确保不会错过Lynch综合征患者。

微卫星不稳定性
DNA错配修复系统中的突变可能导致难以在DNA内传递包含两个或三个核苷酸（微卫星）重复模式的区域，也称为微卫星不稳定性（MSI）。通过从肿瘤组织样品和正常组织样品中提取DNA，然后对微卫星区域进行PCR分析，可以鉴定出MSI。 MSI分析可用于识别可能患有Lynch综合征的人，并指导他们进行进一步测试。

分类
可以通过组织病理学标准识别三大类MSI-H（微卫星不稳定性– MSI）癌症：

右侧低分化癌症
右侧粘液癌
腺癌在任何位置均显示可测量的上皮内淋巴细胞（TIL）水平
此外，HNPCC可分为Lynch综合征I（家族性结肠癌）和Lynch综合征II（与胃肠道或生殖系统其他癌症相关的HNPCC）。

预防
在报告了他们的阿司匹林（乙酰水杨酸– ASA）预防林奇综合征大肠肿瘤的随机对照试验中没有发现之后，伯恩及其同事报告了新数据，与第一批NEJM论文报道的相比，其随访时间更长。这些新数据表明，暴露于至少四年高剂量阿司匹林且具有令人满意的风险特征的林奇综合征患者的发病率降低。这些结果已被媒体广泛报道；未来的研究将着眼于调整（降低）剂量（以降低与高剂量ASA相关的风险）。

筛选
建议对符合阿姆斯特丹标准的家庭进行遗传咨询和基因检测，最好是在结肠癌发作之前。

每年建议采用阴道超声检查或不进行子宫内膜活检来筛查卵巢和子宫内膜癌。

阿姆斯特丹标准
以下是阿姆斯特丹确定分子遗传学测试高风险候选人的标准：

阿姆斯特丹I标准（必须符合所有要点）：阿姆斯特丹I标准于1990年发布；然而，被认为不够敏感。

三个或更多个确诊患有大肠癌的家庭成员，其中一个是其他两个孩子的一级亲戚（父母，子女，兄弟姐妹）
连续两个受影响的世代
50岁以下被诊断为一种或多种结肠癌
家族性腺瘤性息肉病（FAP）已被排除
Amsterdam II标准于1999年制定，通过纳入子宫内膜癌，小肠癌，输尿管癌和肾盂癌，提高了Lynch综合征的诊断敏感性。

阿姆斯特丹标准II（必须符合所有要点）：

三个或更多个患有HNPCC相关癌症的家庭成员，其中一个是另外两个的一级亲属
连续两个受影响的世代
50岁以下诊断为HNPCC相关的一种或多种癌症
家族性腺瘤性息肉病（FAP）已被排除
贝塞斯达（Bethesda）标准于1997年制定，随后由美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）于2004年更新，以识别需要通过MSI进一步检测Lynch综合征的人。与《阿姆斯特丹标准》相反，《贝塞斯达修订指南》除了使用临床信息外，还使用病理数据来帮助医疗保健提供者识别高危人群。

修订的贝塞斯达准则：

如果一个人符合5个标准中的任何一个，则该人的肿瘤应进行MSI测试：

1. 50岁之前诊断出的大肠癌

2.是否存在同步或异时结肠直肠癌或其他与林奇综合征相关的癌症（例如子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌，小肠癌，胰腺癌，胆道癌，输尿管癌，肾盂癌，脑癌，皮脂腺癌，角膜棘皮瘤）

3. 60岁以下人群中MSI高病理的大肠癌

4.在患有一个或多个一级亲属的人中诊断为大肠癌或与林奇综合征相关的50岁以下肿瘤的大肠癌

5.患有大肠癌和两个或多个一级或二级亲属的大肠癌或与林奇综合征相关的癌症在任何年龄被诊断出的人

重要的是要注意，这些临床标准在实践中可能难以使用，仅使用的临床标准就错过了12％至68％的Lynch综合征病例。

手术
可以在卵巢癌或子宫内膜癌发生之前进行预防性子宫切除术和输卵管卵巢切除术（切除子宫，输卵管和卵巢以防止癌症发展）。

治疗
手术仍然是HNPCC的一线治疗方法。基于5-氟尿嘧啶的辅助疗法对HNPCC相关的大肠肿瘤，尤其是在I和II期的大肠肿瘤的益处，一直存在争议。

抗PD-1抗体疗法可能有效。
流行病学
在美国，每年大约诊断出16万例大肠癌新病例。遗传性非息肉性大肠癌约占所有诊断出的大肠癌病例的2％至7％。患有该综合征的患者的平均癌症诊断年龄为44岁，而没有该综合征的患者的平均诊断年龄为64岁。

术语
克赖顿大学医学中心的医学教授亨利·林奇（Henry T. Lynch）于1966年对这种综合征进行了描述。在他的早期工作中，他将该疾病实体描述为“癌症家庭综合征”。 “林奇综合症”一词由其他作者于1984年提出；林奇（Lynch）于1985年将其命名为HNPCC。从那时起，这两个术语就可以互换使用，直到后来对疾病遗传学的理解有所发展，导致HNPCC不再受欢迎。

当存在已知的DNA错配修复缺陷时，其他来源保留术语“林奇综合症”，而在符合Amsterdam标准但没有已知的DNA错配修复缺陷时，使用术语“ X型家族性大肠癌”。 推定的“ X型”家族似乎比记录有DNA错配修复缺陷的家族具有更低的总体癌症发病率和更低的非结直肠癌风险。 符合阿姆斯特丹标准的人中约35％没有DNA错配修复基因突变。

使事情复杂化的是存在一组替代标准，称为“贝塞斯达准则”。

社会
有许多非营利组织提供信息和支持，包括国际林奇综合症，英国林奇综合症和英国肠癌。 在美国，全国林奇综合症宣传日是3月22日。

参考
"Lynch syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Retrieved 4 October 2019.
Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, Wang F, Sparr J, Raymond VM, et al. (October 2009). "Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome". JAMA. 302 (16): 1790–5. doi:10.1001/jama.2009.1529. PMC 4091624. PMID 19861671.
"Lynch Syndrome". DynaMed. February 22, 2019. Retrieved November 18, 2019.
Hoffman BL (2012). "Chapter 33: Endometrial Cancer". Williams Gynecology (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0071716727.
Møller P, Seppälä TT, Bernstein I, Holinski-Feder E, Sala P, Gareth Evans D, et al. (July 2018). "path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database". Gut. 67 (7): 1306–1316. doi:10.1136/gutjnl-2017-314057. PMC 6031262. PMID 28754778.
Ring KL, Garcia C, Thomas MH, Modesitt SC (November 2017). "Current and future role of genetic screening in gynecologic malignancies". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 217 (5): 512–521. doi:10.1016/j.ajog.2017.04.011. PMID 28411145. no-break space character in |title= at position 48 (help)
"Lynch Syndrome". Genetics Home Reference.
Pathology of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer - JASS 910 (1): 62 - Annals of the New York Academy of Sciences Archived 2006-06-19 at the Wayback Machine
Oki E, Oda S, Maehara Y, Sugimachi K (March 1999). "Mutated gene-specific phenotypes of dinucleotide repeat instability in human colorectal carcinoma cell lines deficient in DNA mismatch repair". Oncogene. 18 (12): 2143–7. doi:10.1038/sj.onc.1202583. PMID 10321739.
Yokoyama, Takanori; Takehara, Kazuhiro; Sugimoto, Nao; Kaneko, Keika; Fujimoto, Etsuko; Okazawa-Sakai, Mika; Okame, Shinichi; Shiroyama, Yuko; Yokoyama, Takashi; Teramoto, Norihiro; Ohsumi, Shozo (December 2018). "Lynch syndrome-associated endometrial carcinoma with MLH1 germline mutation and MLH1 promoter hypermethylation: a case report and literature review". BMC Cancer. 18 (1): 576. doi:10.1186/s12885-018-4489-0. ISSN 1471-2407. PMC 5963021. PMID 29783979.
Peltomäki, Päivi (2003-03-15). "Role of DNA mismatch repair defects in the pathogenesis of human cancer". Journal of Clinical Oncology. 21 (6): 1174–1179. doi:10.1200/JCO.2003.04.060. ISSN 0732-183X. PMID 12637487.
Tamura, Kazuo; Kaneda, Motohide; Futagawa, Mashu; Takeshita, Miho; Kim, Sanghyuk; Nakama, Mina; Kawashita, Norihito; Tatsumi-Miyajima, Junko (September 2019). "Genetic and genomic basis of the mismatch repair system involved in Lynch syndrome". International Journal of Clinical Oncology. 24 (9): 999–1011. doi:10.1007/s10147-019-01494-y. ISSN 1341-9625. PMID 31273487.
Fishel, R.; Lescoe, M. K.; Rao, M. R.; Copeland, N. G.; Jenkins, N. A.; Garber, J.; Kane, M.; Kolodner, R. (1993-12-03). "The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer". Cell. 75 (5): 1027–1038. doi:10.1016/0092-8674(93)90546-3. ISSN 0092-8674. PMID 8252616.
Yurgelun, Matthew B.; Hampel, Heather (2018-05-23). "Recent Advances in Lynch Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Cancer Prevention". American Society of Clinical Oncology Educational Book. American Society of Clinical Oncology. Annual Meeting. 38 (38): 101–109. doi:10.1200/EDBK_208341. ISSN 1548-8756. PMID 30231390.
Le, Stephanie; Ansari, Umer; Mumtaz, Aisha; Malik, Kunal; Patel, Parth; Doyle, Amanda; Khachemoune, Amor (2017-11-15). "Lynch Syndrome and Muir-Torre Syndrome: An update and review on the genetics, epidemiology, and management of two related disorders". Dermatology Online Journal. 23 (11). ISSN 1087-2108. PMID 29447627.
Fishel R, Lescoe MK, Rao MR, Copeland NG, Jenkins NA, Garber J, et al. (December 1993). "The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer". Cell. 75 (5): 1027–38. doi:10.1016/0092-8674(93)90546-3. PMID 8252616.
Papadopoulos N, Nicolaides NC, Wei YF, Ruben SM, Carter KC, Rosen CA, et al. (March 1994). "Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer". Science. 263 (5153): 1625–9. Bibcode:1994Sci...263.1625P. doi:10.1126/science.8128251. PMID 8128251.
Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R, Muraoka M, Yasuno M, et al. (November 1997). "Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer". Nature Genetics. 17 (3): 271–2. doi:10.1038/ng1197-271. PMID 9354786.
Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Wei YF, Carter KC, Ruben SM, et al. (September 1994). "Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer". Nature. 371 (6492): 75–80. Bibcode:1994Natur.371...75N. doi:10.1038/371075a0. PMID 8072530.
Lu SL, Kawabata M, Imamura T, Akiyama Y, Nomizu T, Miyazono K, Yuasa Y (May 1998). "HNPCC associated with germline mutation in the TGF-beta type II receptor gene". Nature Genetics. 19 (1): 17–8. doi:10.1038/ng0598-17. PMID 9590282.
Ou J, Rasmussen M, Westers H, Andersen SD, Jager PO, Kooi KA, et al. (April 2009). "Biochemical characterization of MLH3 missense mutations does not reveal an apparent role of MLH3 in Lynch syndrome" (PDF). Genes, Chromosomes & Cancer. 48 (4): 340–50. doi:10.1002/gcc.20644. PMID 19156873.
Ramsoekh D, Wagner A, van Leerdam ME, Dinjens WN, Steyerberg EW, Halley DJ, et al. (November 2008). "A high incidence of MSH6 mutations in Amsterdam criteria II-negative families tested in a diagnostic setting". Gut. 57 (11): 1539–44. doi:10.1136/gut.2008.156695. PMID 18625694.
Suchy J, Lubinski J (June 2008). "MSH6 syndrome". Hereditary Cancer in Clinical Practice. 6 (2): 103–4. doi:10.1186/1897-4287-6-2-103. PMC 2735474. PMID 19804606.
Goldberg Y, Porat RM, Kedar I, Shochat C, Galinsky D, Hamburger T, et al. (June 2010). "An Ashkenazi founder mutation in the MSH6 gene leading to HNPCC". Familial Cancer. 9 (2): 141–50. doi:10.1007/s10689-009-9298-9. PMID 19851887.
http://www.genetics.edu.au/publi ... ited-predisposition
Giardiello, Francis M.; Allen, John I.; Axilbund, Jennifer E.; Boland, C. Richard; Burke, Carol A.; Burt, Randall W.; Church, James M.; Dominitz, Jason A.; Johnson, David A.; Kaltenbach, Tonya; Levin, Theodore R. (August 2014). "Guidelines on Genetic Evaluation and Management of Lynch Syndrome: A Consensus Statement by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer". Gastroenterology. 147 (2): 502–526. doi:10.1053/j.gastro.2014.04.001. PMID 25043945.
Snowsill, Tristan; Huxley, Nicola; Hoyle, Martin; Jones-Hughes, Tracey; Coelho, Helen; Cooper, Chris; Frayling, Ian; Hyde, Chris (September 2014). "A systematic review and economic evaluation of diagnostic strategies for Lynch syndrome". Health Technology Assessment. 18 (58): 1–406. doi:10.3310/hta18580. ISSN 1366-5278. PMC 4781313. PMID 25244061.
Snowsill, Tristan; Coelho, Helen; Huxley, Nicola; Jones-Hughes, Tracey; Briscoe, Simon; Frayling, Ian M.; Hyde, Chris (September 2017). "Molecular testing for Lynch syndrome in people with colorectal cancer: systematic reviews and economic evaluation". Health Technology Assessment (Winchester, England). 21 (51): 1–238. doi:10.3310/hta21510. ISSN 2046-4924. PMC 5611555. PMID 28895526.
Evrard, Camille; Tachon, Gaëlle; Randrian, Violaine; Karayan-Tapon, Lucie; Tougeron, David (2019-10-15). "Microsatellite Instability: Diagnosis, Heterogeneity, Discordance, and Clinical Impact in Colorectal Cancer". Cancers. 11 (10): 1567. doi:10.3390/cancers11101567. ISSN 2072-6694. PMC 6826728. PMID 31618962.
Hereditary Colorectal Cancer > Background. From Medscape. By Juan Carlos Munoz and Louis R Lambiase. Updated: Oct 31, 2011
Burn J, Bishop DT, Mecklin JP, Macrae F, Möslein G, Olschwang S, et al. (December 2008). "Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome". The New England Journal of Medicine. 359 (24): 2567–78. doi:10.1056/NEJMoa0801297. hdl:10044/1/19614. PMID 19073976.
"Aspirin Confers Long-Term Protective Effect in Lynch Syndrome Patients". Retrieved 7 November 2009.
Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT (June 1999). "New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC". Gastroenterology. 116 (6): 1453–6. doi:10.1016/S0016-5085(99)70510-X. PMID 10348829.
Vindigni, Stephen M.; Kaz, Andrew M. (2016). "Universal Screening of Colorectal Cancers for Lynch Syndrome: Challenges and Opportunities". Digestive Diseases and Sciences. 61 (4): 969–976. doi:10.1007/s10620-015-3964-6. ISSN 0163-2116. PMID 26602911.
Bui, Quan M.; Lin, David; Ho, Wendy (February 2017). "Approach to Lynch Syndrome for the Gastroenterologist". Digestive Diseases and Sciences. 62 (2): 299–304. doi:10.1007/s10620-016-4346-4. ISSN 0163-2116. PMID 27990589.
Boland CR, Koi M, Chang DK, Carethers JM (2007). "The biochemical basis of microsatellite instability and abnormal immunohistochemistry and clinical behavior in Lynch syndrome: from bench to bedside". Familial Cancer. 7 (1): 41–52. doi:10.1007/s10689-007-9145-9. PMC 2847875. PMID 17636426.
Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. (June 2015). "D-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency". The New England Journal of Medicine. 372 (26): 2509–20. doi:10.1056/NEJMoa1500596. PMC 4481136. PMID 26028255.
Cancer Information, Research, and Treatment for all Types of Cancer | OncoLink Archived 2011-07-22 at the Wayback Machine
Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW, Larsen AL, Krush AJ (February 1966). "Hereditary factors in cancer. Study of two large midwestern kindreds". Archives of Internal Medicine. 117 (2): 206–12. doi:10.1001/archinte.117.2.206. PMID 5901552.
Bellizzi AM, Frankel WL (November 2009). "Colorectal cancer due to deficiency in DNA mismatch repair function: a review". Advances in Anatomic Pathology. 16 (6): 405–17. doi:10.1097/PAP.0b013e3181bb6bdc. PMID 19851131.
Lindor NM (October 2009). "Familial colorectal cancer type X: the other half of hereditary nonpolyposis colon cancer syndrome". Surgical Oncology Clinics of North America. 18 (4): 637–45. doi:10.1016/j.soc.2009.07.003. PMC 3454516. PMID 19793571.
Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, Haile R, Casey G, Baron J, et al. (April 2005). "Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X". JAMA. 293 (16): 1979–85. doi:10.1001/jama.293.16.1979. PMC 2933042. PMID 15855431.
Scott RJ, McPhillips M, Meldrum CJ, Fitzgerald PE, Adams K, Spigelman AD, et al. (January 2001). "Hereditary nonpolyposis colorectal cancer in 95 families: differences and similarities between mutation-positive and mutation-negative kindreds". American Journal of Human Genetics. 68 (1): 118–127. doi:10.1086/316942. PMC 1234904. PMID 11112663.
Gologan A, Krasinskas A, Hunt J, Thull DL, Farkas L, Sepulveda AR (November 2005). "erformance of the revised Bethesda guidelines for identification of colorectal carcinomas with a high level of microsatellite instability". Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 129 (11): 1390–7. doi:10.1043/1543-2165(2005)129[1390OTRBG]2.0.CO;2 (inactive 2020-01-25). PMID 16253017.
Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la Chapelle A, Rüschoff J, et al. (February 2004). "Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability". Journal of the National Cancer Institute. 96 (4): 261–8. doi:10.1093/jnci/djh034. PMC 2933058. PMID 14970275.
Lipton LR, Johnson V, Cummings C, Fisher S, Risby P, Eftekhar Sadat AT, et al. (December 2004). "Refining the Amsterdam Criteria and Bethesda Guidelines: testing algorithms for the prediction of mismatch repair mutation status in the familial cancer clinic". Journal of Clinical Oncology. 22 (24): 4934–43. doi:10.1200/JCO.2004.11.084. PMID 15611508. Archived from the original on 2013-04-15.
"Lynch Syndrome UK". Retrieved 31 March 2018.
"Bowel Cancer UK: Lynch Syndrome". Retrieved 31 March 2018.
"CDC: March 22nd is National Lynch Syndrome Awareness Day!". 2018-03-20. Retrieved 31 March 2018.