要介绍蜜蜂蜇伤疗法的好处。蜜蜂蜇伤是非常痛苦的，那么为什么有人想从蜜蜂蜇伤中得到任何好处呢？
大量的蜂螫会对身体产生剧毒、刺激和疼痛。但是，在非常小的数量，它可能有潜在的好处。
我相信这类似于当你吃了小剂量的东西，你的身体就会产生压力和适应，增强你的免疫系统。
毒液中分离出来的可能有益处的化合物叫做蜂毒肽。
蜂螫疗法的潜在益处：
它可以改变并加强免疫系统中通常会引起过敏的部分
具有抗菌特性
抗炎（低剂量）
改善T调节细胞（减少炎症）
蜂螫疗法可能有益于：
关节炎
皮肤疾病
蜜蜂过敏
慢性疼痛
帕金森氏症
蜜蜂毒液（BV）在许多国家长期以来一直用于缓解疼痛症状和治疗类风湿性关节炎等炎性疾病。 BV的抗炎和止痛作用的潜在机制已得到一定程度的证明。 此外，最近的临床和实验研究表明，BV和BV衍生的活性成分可用于多种免疫和神经退行性疾病，包括自身免疫性疾病和帕金森氏病。 已知BV的这些作用是通过调节周围的免疫细胞，中枢神经系统的神经胶质细胞和神经元介导的。 这篇综述将介绍BV及其成分对几种免疫和神经系统疾病的治疗作用的科学证据，并描述其调节神经胶质和神经元各种免疫应答和病理变化的详细机制。
介绍
蜂毒（BV）疗法是起源于古希腊和中国的一种药物。已有数百年的科学报告表明BV具有抗风湿和消炎作用。在韩国，BV长期以来一直用于缓解疼痛并治疗各种疾病，例如关节炎，风湿病，髓核突出，癌症，哮喘和皮肤病。它可以全身性地或以化学刺激穴位的形式给药，即所谓的“ BV针灸”或“针刺”。已知BV包含许多活性成分，包括肽（例如蜂毒肽和Apapamin），酶（例如磷脂酶A2（PLA2））和小分子（例如组胺）。最近的研究进一步表明，BV和BV衍生的活性成分可能对难治性免疫和神经退行性疾病（包括变态反应性疾病，自身免疫性疾病，肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和帕金森氏病（PD））具有有效的治疗作用，但是受控的随机临床研究仍然不足。
在这篇综述中，将主要根据最近十年发表的文章来讨论BV诱导的免疫反应以及难治性免疫和神经系统疾病的神经元和神经胶质病理调节的潜在机制。此外，还将介绍BV衍生的活性成分的治疗作用和机理，尤其是针对PLA2，蜂毒肽和Apapamin的治疗作用。最后，我们将评论BV治疗研究领域的未来前景。
2.蜂毒对免疫疾病的治疗作用
2.1.对过敏性疾病的影响
导致过敏性疾病（例如哮喘，过敏性鼻结膜炎和特应性湿疹）发展的最初事件是过敏原特异性CD4 + T细胞的产生。一般而言，变态反应是由T辅助细胞2（Th2）介导的疾病，涉及特定免疫球蛋白E（IgE）抗体的过量产生，白细胞介素4（IL-4）和IL-13是关键的Th2特异性抗体细胞因子，主要有贡献。
BV治疗是一种已经进行了很长时间的变应原特异性免疫治疗（SIT）。尽管对SIT的机制仍知之甚少，但迄今为止，已经阐明了多种特征，包括修饰抗原呈递细胞（APC），T细胞和B细胞，以及介导变态反应的效应细胞的数量和功能。 。在临床试验中，据报道SIT增加了包括B细胞，单核细胞和巨噬细胞在内的APC产生IL-10的能力。 SIT的功效已在昆虫毒液过敏和呼吸道过敏中得到强调。 BV免疫疗法对过敏性炎症的主要细胞有早期和晚期影响。毒液免疫疗法可诱导单核细胞活化，其特征是IL-12和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的延迟过量生产，IL-12和肿瘤坏死因子α是与抑制Th2细胞有关的细胞因子。已知BV免疫疗法可产生IL-10和转化生长因子β（TGF-β），可有效抑制IgE的产生并同时增加IgG4和IgA。我们之前的研究表明，BV通过上调Th1特异性转录因子T-T来增加Th1特异性细胞因子干扰素γ（INF-γ）的表达，从而诱导CD4 + T细胞产生Th1谱系而不会影响Th2细胞。
CD4 + CD25 + Foxp3 +调节性T细胞（Tregs）在维持免疫系统的耐受性中起关键作用，并参与控制移植耐受性，肿瘤免疫力，变态反应和感染。 Treg可以通过几种抑制途径来调节过敏性疾病，包括抑制Th2免疫反应，抑制Th17细胞以及T细胞迁移到组织。有人提出成功的BV免疫治疗的关键步骤是与Tregs的存在有关，Tregs分泌IL-10，从而抑制Th2细胞分泌细胞因子IL-4，IL-5和IL-13。阻碍特定IgE的生产。例如，我们最近的研究表明BV治疗可增加Treg种群，增加IL-10的产生，并抑制Th1，Th2和Th17相关细胞因子的产生，从而导致支气管发炎，肥大细胞脱粒减少和嗜酸性粒细胞在OVA诱发的过敏性哮喘小鼠模型中。总体而言，BV免疫疗法的免疫机制包括向Th1细胞因子转移，外周Treg数量增加以及CD4 + T细胞上表达的不同标志物上调。
BV中最重要的过敏原是PLA2，它可在5分钟内诱导纯化的人类嗜碱细胞快速产生白三烯C4，而在随后的时间点诱导IL-4的表达和产生而不会释放组胺。将BV衍生的PLA2（bvPLA2）直接注射到腹股沟淋巴结中可增强变应原特异性IgG和T细胞反应，并刺激Th1依赖性亚类IgG2a的产生。 Melittin是BV的主要肽成分，据报道会触发肥大细胞溶解，从而导致组胺和其他细胞内成分释放到周围组织中。在我们未发表的数据中，bvPLA2在体外和体内比BV更有效地增加了Treg种群，从而通过抑制各种效应细胞（如嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞以及Th2细胞因子）来预防卵白蛋白诱发的过敏性哮喘。和血清IgE。
2.2.对自身免疫和炎性疾病的影响
类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮和多发性硬化等自身免疫性疾病已被认为是Th1型主要疾病，但是，Th17细胞和Tregs在自身免疫性疾病中的重要作用最近已经显现。类风湿关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，但是目前的常规疗法并不总是成功的。传统上，BV已用于治疗慢性炎性疾病，包括类风湿性关节炎。尤其是，到一百年前，人们就已经认识到BV的抗风湿和抗炎作用。先前的研究表明，向祖三里穴位注射BV对大鼠弗氏佐剂诱发的关节炎具有抗炎和抗伤害作用。蜂毒疗法与药物联合应用在缓解类风湿性关节炎方面优于单纯使用药物，并且可能减少西药的常用剂量。这些抗关节炎作用已在几种关节炎模型中进行了报道，BV的这些作用可能与蜂毒肽有关，蜂毒素是BV的主要肽成分，具有抗炎和抗关节炎特性，并且对核因子kappaB具有抑制活性（ NF-κB）。
我们之前检查了BV对RAW264.7巨噬细胞中脂多糖（LPS）或硝普钠（SNP）产生一氧化氮（NO）的影响，以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS），环氧合酶2（COX-2）的表达），NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）以及RT-PCR在LPS刺激的RAW 264.7细胞中的表达。结果表明BV可能通过抑制NF-κB和MAPK抑制NO的产生并降低iNOS和COX-2的表达。我们还进行了微阵列分析，以评估BV处理的巨噬细胞的全局基因表达谱。我们发现BV降低了各种基因的表达，包括有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8），TNF，细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3），TNF受体相关因子1（TRAF1），JUN和CREB结合蛋白（CBP），与炎症作用有关，发生在LPS处理的RAW264.7细胞中。其他研究也支持这些观察。例如，BV和蜂毒肽通过c-Jun N端激酶（JNK）途径对NF-κB的抑制作用来阻止LPS或SNP诱导的NO和前列腺素E2的产生。 BV还可以通过靶向TNF-α和NF-κB激活来抑制佐剂诱发的关节炎。这些发现表明，BV在类风湿关节炎中可能具有抗炎作用。
狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮的严重并发症，由肾小球炎症反应介导，涉及针对细胞核和细胞因子/趋化因子的自身抗体的产生，最终导致不可逆的肾脏损害。新西兰黑白F1雌性小鼠年龄依赖性发展自身免疫性疾病，其特征是肾小球肾炎，蛋白尿和肾功能不全。使用该动物模型，我们发现BV治疗可显著延缓蛋白尿的发生，预防肾炎，减少输卵管损害并减少肾小球中的免疫沉积，并且这些结果与BV引起的脾脏Treg的增加和减少密切相关。在肾脏促炎细胞因子，TNF-α和IL-6中的含量。这些结果表明，BV治疗具有调节狼疮性肾炎自身免疫反应的潜力，可能是通过增强Treg和抑制肾脏炎症来实现的。
多发性硬化症是中枢神经系统（CNS）的慢性炎症性疾病，全世界有100万人受其影响。它的临床症状包括共济失调，失去协调，感觉障碍，认知功能障碍和疲劳。已知多发性硬化症的发病机制是自身免疫性T细胞应答，其中Th1和Th17细胞被严重参与。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的动物模型已被广泛用于研究多发性硬化症，因为EAE的临床和病理特征与多发性硬化症非常相似。我们先前证明BV治疗通过增加EAE小鼠模型中的Tregs对免疫细胞浸润和Th1 / Th17分化具有神经保护作用。最近，另一个研究小组还报告说，针刺BV可以通过上调Tregs和抑制Th1 / Th17细胞反应来减弱EAE在大鼠体内的发育和进程。这些结果表明，BV有潜力成为多发性硬化症的治疗剂，并且有必要进一步研究BV和bvPLA2作为中枢神经系统自身免疫T细胞应答的有效调节剂。
3.蜂毒对神经系统疾病的治疗作用
帕金森氏病（PD）是最常见的进行性神经退行性疾病之一，其临床特征是运动迟缓，静息性震颤，僵硬，以及由于黑质中多巴胺能（DA）神经元的选择性不可逆的丧失而导致的姿势和步态障碍。 （SN）及其在纹状体中的末端[38,39]。活化的小胶质细胞（即中枢神经系统中的先天免疫细胞）靠近退化的DA神经元，是PD中神经炎症的关键介体[39,40]。据报道，BV针灸具有抗炎和抗神经退行性变的作用，并且可以改善PD临床试验中的运动症状。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD大鼠模型中，BV将酪氨酸羟化酶+细胞的存活率在第1天提高到70％，在第3天提高到78％与正常小鼠相比，SN中炎症标志物巨噬细胞抗原复合物1（MAC-1）和iNOS的表达降低。我们先前的研究还表明，Tregs调节外周血免疫耐受可能有助于BV在PD的MPTP动物模型中的神经保护作用。最近，还显示了BV的特定成分apamin在PD动物模型中具有保护作用。
在肌萎缩性侧索硬化症（ALS），突变型人类超氧化物歧化酶1（hSOD1）转基因小鼠的动物模型中，BV针灸抑制中枢神经系统中的小胶质细胞活化和磷酸化p38 MAPK表达，从而改善运动活动。也有报道说，蜂毒素在ALS动物模型中改善了肺和脾脏的炎症。 BV可能有助于减少谷氨酸能细胞毒性，这在许多神经退行性疾病（包括PD，阿尔茨海默氏病和ALS）中都有报道，通过抑制暴露于谷氨酸后的MAP激酶激活（例如JNK，ERK和p38），可以降低谷氨酸能。尽管该研究领域的科学证据仍然有限，但我们坚信上述结果可能会导致未来的进一步研究，阐明BV及其活性成分对各种神经退行性疾病及其潜在机制的治疗作用。确实，在一些初步结果中，我们发现BV和BV衍生的活性成分可通过调节外周免疫和炎症反应以及调节中枢神经胶质细胞的活化来缓解阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和慢性神经性疼痛。
4.结论与观点
在这篇综述中，我们介绍了BV及其主要成分对免疫和神经系统疾病的治疗作用，并讨论了其潜在机制。我们建议BV是一种强大的免疫调节剂，其可能随后影响CNS胶质细胞和神经元。 BV似乎在维持人体免疫系统和神经系统中的动态平衡方面也起着作用，因为BV治疗可以调节两种免疫学上相反的疾病，即过敏性疾病（以Th2为主）和自身免疫性疾病（以Th1为主）。尚需了解，BV或BV衍生的活性成分的相同治疗方法如何能调节两种相互矛盾的疾病。因此，其他T细胞群体，如Th17细胞和Tregs，已成为BV诱导的免疫和神经系统调节的关键参与者。已知Th17细胞在自身免疫以及过敏性疾病的发病机理中起重要作用。相反，Tregs抑制Th1和Th2细胞以及Th17细胞的活化，从而抑制自身免疫性疾病和过敏性疾病。实际上，最近的一些研究报道，在两种疾病的各种动物模型中，BV或bvPLA2均可上调外周Tregs和/或抑制Th17反应。关于这个问题的进一步研究可能会为我们对BV的这种稳态治疗作用的理解提供启发。
另外，应该注意的是，BV被称为具有伤害和抗伤害作用的“双刃剑”，BV本身可以起到很强的过敏原作用。 BV诱导养蜂人皮肤中组胺或白三烯C4的释放，而bvPLA2是BV成分的主要变应原，尽管BV和bvPLA2诱导的Th2引起小鼠PLA2特异性IgE免疫反应。细胞免疫和特定的IgE产生可能具有保护作用。我们还观察到高剂量的BV（2.5 mg / kg，s.c.）可以加剧奥沙利铂诱导的大鼠神经性疼痛，而低剂量的BV（0.25和1.0 mg / kg，s.c.）可以大大缓解疼痛。因此，应在每种疾病中确定无副作用的最佳剂量和治疗方法。未来的研究包括详细阐明细胞/分子机制的实验性研究，以及得到良好控制的随机临床试验，将为治疗难治性免疫和神经系统疾病带来潜在的治疗选择。
参考：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516920 |
