双联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）是接受内科治疗或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合症（ACS）患者的标准治疗方案[1,2]。氯吡格雷对接受PCI或支架植入术的患者具有较明显的效果[1,2]。然而，抗血小板治疗期间亦可能出现严重的副作用，包括支架血栓形成等心血管事件。最近的一项meta分析显示，氯吡格雷治疗期间血小板的持续应答可导致心血管事件风险增高约5倍[3]。
血小板对氯吡格雷的高水平应答涉及多种长效或短效机制：如药物顺应性不足、药物相互作用、年龄、糖尿病、体重指数、左心室射血功能、以及炎症等[4]。这种应答呈高度遗传性，但不仅限于CYP2C19基因（即一种参与氯吡格雷代谢的细胞色素P450异构体），表明不同基因的变异在抗血小板药物应答中发挥着关键的作用[4－5]。2007年的一项研究发现，抗血小板治疗期间接受PCI的ACS患者其CYP2C19*2基因多态性与血小板残留活性有关联[5]。随后在不同的临床试验及随访中亦发现，CYP2C19*2基因的多态性及其它等位基因变异是主要副作用（心血管事件）的独立决定因素[4,7,8]。2009年5月，美国FDA建议据此改变氯吡格雷的处方标签[9]。
新的P2Y12受体拮抗剂已经问世。普拉格雷是一种第三代噻吩吡啶类药物，其代谢产物活性更高，对ADP诱导的血小板聚集抑制作用更强，与氯吡格雷相比，其应答差异性更小[10]。在TRITON-TIMI-38临床试验中，接受PCI的ACS患者在普拉格雷治疗期间发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、或卒中等事件的概率较氯吡格雷组更低[11]。然而，因普拉格雷治疗而引起出血的概率却更高。
PLATO临床试验则对新的抗血小板药物替卡格雷在ACS患者中的应用与氯吡格雷作了比较[12]。结果发现，替卡格雷可明显降低心血管死亡、心肌梗死、卒中等事件的发生率，虽不影响出血事件的总概率，但可导致与非冠脉搭桥术相关的出血事件增多。
当前研究关注的焦点包括：探索氯吡格雷的最佳治疗剂量、以及旨在减少缺血事件、阻断出血风险的个体化抗血小板替代策略。目前，有关抗血小板治疗应保留足够的血小板残留活性的共识已经形成，关键目标是要确定哪些决定因素可导致高危患者心血管事件与出血风险的增加，譬如临床、环境、程序、遗传等方面的因素。
在近期的Lancet上，Mega[13]与Lar Wallentin[14]等提出了一个重要研究方向：即寻找除CYP2C19基因及其它与心血管事件有关的临床与程序性风险因子之外的有意义的基因变异。即使PLATO临床试验的效力低于TRITON-TIMI-38临床试验或最近的meta分析[7－8]，这两项研究仍然证实，CYP2C19功能缺失型等位基因是氯吡格雷治疗者发生心血管事件的独立决定因素，而CYP2C19基因变异对普拉格雷[13]或替卡格雷[14]则不产生任何影响。
上述两项研究[ 12－13]最有趣的新发现，是ABCB1基因（一种编码参与药物吸收的P-糖蛋白基因）3435C-T多态性对三种不同抗血小板药物治疗效果的影响。早前来自法国的研究表明，在接受氯吡格雷治疗的急性心肌梗死患者中，携带两个ABCB1变异等位基因者（即3435TT基因型）在第1年时发生心血管事件的概率较3435CC基因型更高[15]。但该研究亦表明，ABCB1多态性并非PCI亚组患者临床结局的独立预测指标[14]。就ABCB1多态性来说，即使研究纳入较大规模人群，Mega与Wallentin却得出了相反的结论。Mega及其同事发现，ABCB1 3435TT基因型患者复发缺血事件的风险增高，根据对健康人群的观察，这可能是由于血小板抑制状况得到缓解所致。另一方面，Wallentin及其同事却发现，ABCB1 3435CC基因型患者发生主要终点事件的概率更高。
在作出最终解释之前，上述两项研究还应考虑可能出现的重大差异、甚至过度解读——例如临床实际情况（PLATO协作组仅三分之二患者行介入治疗）、疾病严重程度、临床信息丰度、地域来源、高应答血小板的比例等。此外，关于ABCB1 3435C-T多态性对氯吡格雷的吸收或代谢的影响仍缺乏相应的对照研究[16－18]。
而CYP2C19与ABCB1多态性不影响普拉格雷及替卡格雷的药效这一事实， 并不意味着其它基因（ 如CYP3A4或CYP3A5）多态性也不对其药效动力学与药代动力学产生影响。实际上，CYP2C19与ABCB1对普拉格雷及替卡格雷的代谢及吸收有可能产生轻微的影响，或者毫无影响。
目前，基于大规模临床试验来寻找“超级”药物的努力并不顺利，这些试验并没有对患者进行危险分层，而是一视同仁。问题的关键不是看药物副作用的大小，而是遵循利益最佳原则——即根据患者的个体特征来选择益处-风险比例更高的治疗策略。在评价治疗方案时，应考虑影响或调节血小板活性的决定性临床因素——从年龄与性别到体重指数、糖尿病、炎症等，同时正如CURRENT-OASIS-7研究所示[19]，也应考虑急性事件的发生时限。
为实现上述目标， 相关协会应根据实际情况制订出一套标准化的试验设计指南。旨在评估不同抗血小板治疗策略的前瞻性研究应充分考虑患者的个体特征——如遗传特征、血小板残留活性、药物相互作用、传统的程序性风险因素等，并尽早为高风险患者制定出最佳的个体化治疗策略。
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